Co se můžeme naučit od myších modelů autismu

Original page: http://people.csail.mit.edu/seneff/mouse_models_autism.html

Stephanie Seneff

seneff@csail.mit.edu
February 1, 2018

1. Úvod

Autismus je komplexní neurodevelopmentální porucha, jejíž incidence dramaticky stoupá v posledních dvou desetiletích, v kroku s dramatickým nárůstem používání glyfosátu (aktivní složky v všudypřítomném herbicidu Roundup) na základní potravinové plodiny [1, 2]. I když korelace nutně neznamená příčinnou souvislost, existuje mnoho mechanismů, kterými může narušení lidské biologie glyfosátem a biologie střevního mikrobiomu způsobit mnoho pozorovaných symptomů a biologických metrik spojených s autismem [3, 4].

Je pozoruhodné, že myši mohou získat syndrom, který vypadá hodně jako lidský autismus, a vědci dokázali vytvořit několik plemen „návrhářských myší“, které vykazují autismem podobné společensko-komunikativní deficity. Ukázalo se, že tyto myší kmeny jsou velmi užitečné, protože nám pomáhají porozumět patologii lidského autismu, přestože mapování není dokonalé. Jedním takovým kmenem je přirozeně se vyskytující inbrední kmen známý jako myši BTBR T+tf/J (zkráceně BTBR) [5, 6]. Jiný myší model byl vytvořen vystavením mozku myší matky toxické chemikálii emulující virovou infekci během těhotenství, což mělo za následek expresi chování podobného autismu u mnoha mláďat [7, 8, 17]. V tom, co je asi nejpřekvapivějším experimentem z důvodu jeho specifičnosti, byli vědci schopni vytvořit autismus u myší jednoduše tím, že eliminovali schopnost jejich mozku produkovat důležitou biologickou molekulu zvanou heparan sulfát, inaktivací, pouze v mozku, genu, který kóduje specifický enzym, který je nezbytný pro jeho syntézu [9]. Tato manipulace byla provedena při narození. Autoři v příspěvku psali: „Je pozoruhodné, že tyto mutantní myši rekapitulují téměř celou škálu autistických symptomů, včetně poruch sociální interakce, exprese stereotypního chování, opakovaného chování a poruch ultrazvukové vokalizace.“ Mnoho jedinečných rysů, které se u těchto myších modelů objevují, zejména s ohledem na narušení střevních mikrobů, má u autistických dětí paralelu.

Glyfosát se hojně používá v zemědělství, a to jak na geneticky upravených plodinách Roundup-Ready, tak na dalších základních plodinách, jako je pšenice a cukrová třtina, jako sušidlo těsně před sklizní. Naše zásoby potravin jsou vysoce kontaminovány glyfosátem a tolik dětí v Americe je denně vystaveno této toxické chemikálii. Nejnovější číslo Centra pro kontrolu nemocí týkající se míry autismu v USA je od roku 2017 jednou z každých 36 dětí, což je vyšší hodnota než v kterémkoli předchozím roce.

2. Heparan sulfát a mozkové komory

Skutečnost, že tak specifická manipulace s heparan sulfátem v mozku je dostatečná k vyvolání autismu u myší, naznačuje, že nedostatky mozku v heparan sulfátu mohou být klíčovou centrální patologií v lidském autismu. Mnoho genetických mutací spojených s autismem skutečně zahrnuje enzymy spojené se syntézou tzv. Extracelulární matrice [10]. Jde o nebuněčnou složku tkání a orgánů, která nejen zajišťuje fyzické lešení, ale také iniciuje a organizuje mnoho biomechanických a biochemických narážek, které řídí fyziologické reakce buněk na stimulanty prostředí [11]. Řada mutací spojených s lidským autismem se vyskytuje v sadě genů, které se nazývají “glykogeny”, které kódují proteiny a lipidy, které jsou vázány na heparan sulfát v matrici, čímž se vytvářejí “heparan sulfát proteoglykany” (HSPG) nebo enzymy. podílí se na „glykosylaci“ – vazbě heparan sulfátu a podobných komplexních molekul cukru na tyto proteiny a lipidy [10].

Komory mozku jsou sítí dutin uprostřed mozku, které jsou plné mozkomíšního moku. Heparan sulfát (HS) je významný v komorách, nachází se ve strukturách zvaných „fraktony“, které tvoří výklenek kmenových buněk, který iniciuje neurogenezi [12]. Pod vedením HSPG v těchto specializovaných zónách extracelulární matrix se kmenové buňky proliferují a diferencují na specializované buňky a migrují do mozku, aby nahradily poškozené neurony. Studie na myších ukázaly, že narušení enzymu, který je nezbytný pro syntézu HS v raných vývojových stádiích myších embryí, vede k závažnému narušení vývoje mozku [13].

Již jsem zmínil inbrední BTBR plemeno myší, které byly rozsáhle studovány kvůli jejich autistickému profilu [5, 6, 14]. Stejně jako myši s narušenou syntézou HS v mozku, tyto BTBR myši také vykazují deficit HS v mozku [14]. Morfologický vývoj mozku se zdá normální, s velkou výjimkou, že mu chybí corpus callosum, tlustý pás nervových vláken, který spojuje levou a pravou stranu mozku a tvoří střechu nad komorami. Skládá se z těsně zabalených stop bílé hmoty, skládajících se z velkých axonů obalených ve velkém množství myelinového pochvy. U autistických dětí bylo také zjištěno, že v myelinové pochvě mozku mají neobvyklou bílou hmotu, která je také vyčerpána v obsahu vody [15]. Je pozoruhodné, že někteří lidé se rodí bez korpusu callosum nebo s zmenšenou velikostí a někteří z nich mohou ve společnosti fungovat dobře. Studie však zjistila, že téměř polovina dětí s touto vadou měla autistické rysy [16].

3. BTBR myši: Střevní problémy

Seminární studie na těchto BTBR myších odhalila specifické poruchy ve střevech, u nichž se předpokládalo, že vedou k neurologickým účinkům prostřednictvím interakcí podél osy střeva-mozek [18]. Nejvíce pozorovanou poruchou bylo narušení syntézy žlučových kyselin v játrech a jejich další modifikace střevními bakteriemi. Játra obvykle syntetizují žlučové kyseliny z cholesterolu a konjugují je s taurinem nebo glycinem, než je dopraví do střeva nebo je pufrují ve žlučníku. Je zodpovědností specifických druhů střevních bakterií, zejména Bifidobakterií, aby dekonjugovaly konjugované žlučové kyseliny, čímž uvolní molekulu taurinu nebo glycinu pro další metabolismus. Toto je nezbytný krok předtím, než mohou být žlučové kyseliny dále modifikovány jinými střevními bakteriemi, zejména druhy Blautia, na sekundární žlučové kyseliny. Existuje tedy mnoho různých variant žlučových kyselin a odlišné formy mají odlišné signální účinky ovlivňující peristaltiku a integritu střevní bariéry.

Bylo zjištěno, že tyto BTBR myši mají nedostatek v syntéze žlučových kyselin v játrech, jakož i další nedostatek v jejich dekonjugaci a jejich přeměně na sekundární žlučové kyseliny pomocí mikrobioty. To bylo v souladu s pozorovaným výrazným poklesem populací Bifidobacteria a Blautia.

4. Způsobil glyfosát autismus u BTBR myší?

Je snadné tvrdit, že tyto abnormality mohou být částečně způsobeny expozicí glyfosátu. Tyto myši jsou potomky několika generací inbredních laboratorních myší, které byly téměř jistě krmeny stálou stravou glyfosátu v krmivu pro myši vyrobené z geneticky modifikovaných kukuřičných a sójových plodin Roundup-Ready. Snížená dodávka žlučových kyselin v každé generaci a přímá toxicita glyfosátu na určité druhy bakterií by časem změnila mikrobiální distribuci. Střevní mikroby, které byly přeneseny z generace na generaci, by tedy mohly udržovat patologickou distribuci ovlivněnou glyfosátem, který působí jako disruptor antibiotik a enzymů [19].

Syntéza žlučových kyselin zásadně závisí na enzymech cytochromu P450 (CYP) v játrech. Bylo prokázáno, že glyfosát výrazně snižuje expresi enzymu CYP v játrech potkana [19, 20]. Studie na drůbeží mikrobiotě ukázala, že bifidobakterie byly zvláště vysoce citlivé na glyfosát ve srovnání se všemi ostatními zkoumanými druhy [21]. Je logické, že by bifidobakterie trpěla expozicí glyfosátu kvůli jejich úloze při dekonjugaci žlučových kyselin, protože lze očekávat, že glyfosát nahradí glycin během konjugačního kroku, protože je to analog aminokyseliny glycinu [22, 23 ]. Úkolem bifidobaktérií je dekonjugace glyfosátu z žlučových kyselin a pak by byl přímo vystaven uvolněné molekule glyfosátu.

Myši BTBR také vykazovaly narušenou syntézu serotoninu, což mělo za následek zpomalenou peristaltiku a problémy se zácpou a bakteriálním přerůstáním tenkého střeva (SIBO). I to lze snadno vysvětlit glyfosátem, protože skvěle narušuje syntézu aromatických aminokyselin šikimální cestou [19]. Střevní mikroby produkují tyto esenciální aminokyseliny, které je dodávají hostiteli, a jedna z nich, tryptofan, je prekurzorem serotoninu. Dále měly myši BTBR snížené hladiny acetátu ve střevech, mastnou kyselinu s krátkým řetězcem, obvykle produkovanou střevními mikroby, zejména Bifidobacteria [24], během trávení tuků, a důležité palivo, které se přivádí do Krebsova cyklu, aby produkovalo energii. Nedostatek kyseliny octové ve střevě byl také pozorován u lidského autismu, což bylo spojeno s nedostatkem u bifidobakterií [25].

5. Studie na myších vystavených glyfosátu

Expozice myších samců herbicidům na bázi glyfosátu během období mladistvých a dospělých vedla ke značnému snížení hladin serotoninu v několika jádrech mozkového kmene [26]. To bylo spojeno se ztrátou hmotnosti, sníženou lokomotorickou aktivitou a zvýšením chování podobného úzkosti a depresi. Serotonin, ať už je produkován v mozku nebo ve střevě, je sulfátován v tranzitu a melatonin, který je odvozen od serotoninu, je také sulfatován. V dokumentu zveřejněném v roce 2015 jsme tvrdili, že glyfosát může spolupracovat s hliníkem k vyvolání jak střevní dysbiózy, tak narušení funkce epifýzy v mozku [2]. Pineal žláza produkuje sulfated melatonin a distribuuje to do cerebrospinální tekutiny komor během spánku. Navrhli jsme, že důležitou úlohou melatoninu je dodávat sulfát do neuronů, aby se zvýšilo zásobování sulfátem v HSPG. Heparan sulfát hraje významnou roli při odstraňování buněčných zbytků, což je důležitý aspekt spánku. Poruchy spánku jsou častým rysem autismu [27]. Tím se blíží uzavření mezery mezi nedostatkem heparan sulfátu pozorovaným v mozcích BTBR myší a jejich gastrointestinálními poruchami.

6. Taurine: Zázračná molekula?

Ještě předtím, než jsem poznal slovo glyfosát, zveřejnil jsem spolu s dalšími kolegy článek s názvem: „Je encefalopatie mechanismem k obnovení sulfátu v autismu?“ [28]. V tomto článku jsme diskutovali o klíčové úloze heparan sulfátu v mozku a možném spojení s autismem. Navrhli jsme, že taurin hraje ústřední roli při obnově dodávek síranů do mozku za stresujících podmínek. Je zajímavé, že lidské buňky nejsou schopné metabolizovat taurin, ale dietní taurin se může přeměnit na sulfát střevními mikroby. Mozek, srdce a játra ukládají velké množství taurinu a tento taurin se uvolňuje do oběhu během encefalopatie (otok mozku) nebo při srdečním infarktu. Tento taurin je poté absorbován játry a konjugován na žlučové kyseliny. Taurin, přijímaný dekonjugačními střevními mikroby, může být potom oxidován na síran, čímž se zvyšuje zásobování krví. Mám podezření, i když v tuto chvíli jde pouze o spekulace, že žlučové kyseliny hrají klíčovou roli při usnadňování reakce, která uvolňuje sulfonátovou skupinu z taurinu, možná ukotvením molekuly taurinu v bakteriální membráně. Další oxidace sulfitovou oxidázou poskytne síran. Škodlivé účinky glyfosátu na bifidobakterie by interferovaly s produkcí sulfátu z taurinu střevními mikroby v důsledku zhoršení schopnosti oddělit taurin od žlučových kyselin.

7. Přerůstání Clostridia a autismus vyvolaný vakcínou

Velmi odlišný myší model autismu zahrnuje vystavení těhotné myší matky virovým částicím během těhotenství. Dvě publikace popisující jeden takový experiment získaly značnou pozornost z médií, zejména proto, že prokázaly souvislost mezi konkrétním profilem střevní mikrobiální kolonizace v přehradě a náchylností k autismu u mláďat [7, 8]. Štěňata vykazovala nejen klasické autistické chování, ale měla také „skvrny dezorganizované kortikální cytoarchitektury“ v určité oblasti v somatosenzorické kůře jejich mozků, přičemž architektonicky vykazovala narušený vývoj mozku.

Autoři poznamenali, že autistický profil vznikl pouze tehdy, když přehrada měla nadměrné zastoupení specifického vláknitého kmene Clostridia ve střevech, což následně vedlo k expresi imunitní reakce typu Th17 imunitním systémem přehrady. Komunikace mezi střevem a mozkem vedla pozoruhodně k signalizační kaskádě, která měla přímý dopad na vyvíjející se plody. Virové částice zvané “polyinosinic: kyselina polycytidylic” (poly(I:C)) byly injikovány do mozku přehrady v embryonální den 12.5. Tyto částice nejsou životní formou, ale oklamávají imunitní systém mozku, aby věřili, že došlo k virové invazi do mozku, a je to samotná imunitní odpověď, nikoli virová infekce, která vyvolává hyperaktivní reakci nepříznivě ovlivňující vývoj mozku. u potomstva. A co je ještě překvapivější, je to, že se defekty u myších štěňat vyvíjejí pouze tehdy, existuje-li zvláštní distribuce střevních mikrobů ve prospěch vláknitého druhu Clostridia.

Dřívější studie používající tentýž myší model injekce těhotné matky s poly(I:C) spojuje přerůstání Clostridia s uvolňováním určitých specifických toxinů a pozoruhodné je spojuje tyto toxiny přímo s autismem [17]. Několik druhů klostridií produkuje toxické fenolické metabolity, jako je 4 – ethylfenylsulfát (4EPS) a p – kresol sulfát. Potomci exponovaných myších matek vykazovali výrazné 45násobné zvýšení sérových hladin 4EPS a zvýšené hladiny p-kresolového sulfátu. To bylo spojeno se zvýšenými hladinami zánětlivých faktorů v mateřské krvi, placentě a aminiotické tekutině. Zejména 3-týdenní ošetření mladých zdravých myší draselnými solemi 4EPS stačilo k vyvolání autistických symptomů u těchto myší. Probiotická léčba druhu Bacteroides fragilis dále zmírňuje autistické symptomy u potomků poly(I:C) přehrad.

Tyto klíčové experimenty naznačují, že přemnožení druhů Clostridia ve střevech by mohlo potenciálně způsobit podobnou odpověď u těhotných žen, kterým byla podávána vakcína proti chřipce. Výše uvedená studie o drůbeži ukázala zřetelný nedostatek citlivosti na glyfosát u různých druhů klostridií. Glyfosát také indukuje netěsnou bariéru střeva, pravděpodobně zčásti kvůli narušení homeostázy žlučových kyselin, jak bylo pozorováno ve studii na BTBR myších [18], ale také indukcí syntézy zonulinu v enterocytech midgut, přímo vyvolávajícím otevření bariéry [29]. Těsná bariéra střeva vede k netěsné bariéře mozku, a to by umožnilo částicím viru chřipkové chřipky získat přístup k mozku matky, vyvolat zánětlivou odpověď a výslednou signalizační kaskádu, která změnila vývoj plodu. K narušení mozku mláďat došlo v somatosenzorické kůře. Zajímavé je, že vývoj nervových vláken v corpus callosum spojujících somatosenzorickou kůru mezi dvěma hemisférami závisí na neuronální aktivitě v somatosenzorické kůře, kterou lze potlačit určitými toxiny, jako je tetanový toxin [30].

8. Lidská studia jsou v souladu se studiemi myší

Nedávná studie William Shaw zahrnovala soubor trojic, dvou chlapců a dívky [31]. U obou chlapců byla diagnostikována autismus a dívka měla záchvaty. Bylo zjištěno, že všechny tři děti mají v moči vysokou hladinu glyfosátu. Měli také nadměrné zastoupení druhů Clostridia ve střevech, u nichž se předpokládalo, že přispívají k procesu onemocnění uvolňováním toxických fenolických metabolitů. Další studie z roku 2017 o střevním mikrobiomu autistických dětí se zánětlivým onemocněním střev ve srovnání s normálními kontrolami ukázala snížený druh Blautia (zhoršený metabolismus žlučových kyselin) a zvýšení několika druhů Clostridia, které byly spojeny se sníženými hladinami tryptofanu a sníženou homotestázou serotoninu, spolu s nadměrná exprese Th17, vše v souladu s různými studiemi na myších modelech [32].

9. Závěr

Stručně řečeno, narušený střevní mikrobiom (který může být způsoben glyfosátem) vede k netěsné bariéře střev, netěsné mozkové bariéře a netěsné placentární bariéře. To umožňuje toxickým látkám, jako je hliník, fenolové sloučeniny a glyfosát, stejně jako živé viry a endotoxiny z vakcín, napadnout mozek a porušením placentární bariéry vystavit plod poškození. Přílišná imunitní reakce na tyto urážky narušuje neuronální vývoj a způsobuje autisticky podobné chování u štěňat myši a u dětí, jejichž matky byly podobně vystaveny.

BTBR myši se staly autistickými po mnoha generacích inbreeding během expozice glyfosátu v laboratoři. Bylo by velmi zajímavé zjistit, co by se stalo, kdyby skupině BTBR myší byla poskytnuta živná hustá organická strava a čistá voda a bylo by možné se touto zdravou stravou mnohokrát reprodukovat. Ztratili by potomci autistickou diagnózu? Pokud by to udělali, řeklo by nám to hodně o významu ekologické stravy pro lidské zdraví a výrazně by posílilo myšlenku, že glyfosát je příčinou autismu.

Reference

[1] Swanson N, Leu A, Abrahamson J, Wallet B. Genetically engineered crops, glyphosate and the deterioration of health in the United States of America. Journal of Organic Systems 2014; 9: 6–37.
[2] Seneff S, Swanson N, Li C. Aluminum and Glyphosate Can Synergistically Induce Pineal Gland Pathology: Connection to Gut Dysbiosis and Neurological Disease. Agricultural Sciences 2015; 6: 42–70.
[3] Beecham JE, Seneff S. Is there a link between autism and glyphosate–formulated herbicides? Journal of Autism 2016; 3:1.
[4] Beecham JE, Seneff S. The Possible Link between Autism and Glyphosate Acting as Glycine Mimetic – A Review of Evidence from the Literature with Analysis. J Mol Genet Med 2015; 9:4
[5] McFarlane HG, Kusek GK, Yang M, Phoenix JL, Bolivar VJ, Crawley JN. Autism–like behavioral phenotypes in BTBR T+tf/J mice. Genes Brain Behav. 2008;7(2):152–63. Epub 2007 Jun 7.
[6] Scattoni ML, Ricceri L, Crawley JN. Unusual repertoire of vocalizations in adult BTBR T+tf/J mice during three types of social encounters. Genes Brain Behav 2011; 10:44–56.
[7] Kim S, Kim H, Yim YS, Ha S, Atarashi K, Tan TG, Longman RS, Honda K, Littman DR,, Choi GB, Huh JR. Maternal gut bacteria promote neurodevelopmental abnormalities in mouse offspring. Nature 2017;549: 528–532.
[8] Yim YS, Park A, Berrios J, Lafourcade M, Pascual LM, Soares N, Kim JY, Kim S, Kim H, WSaisman A, Littman DR, Wickersham IR, Harnett MT, Huh JR, Choi GB. Reversing behavioural abnormalities in mice exposed to maternal inflammation. Nature 2017;549: 482–487.
[9] Irie F, Badie–Mahdavi H, Yamaguchi Y. Autism–like socio–communicative deficits and stereotypies in mice lacking heparan sulfate. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012 Mar 27; 109(13): 5052–5056.
[10] Dwyer CA, Esko JD. Glycan susceptibility factors in autism spectrum disorders. Mol Aspects Med. 2016;51:104–14.
[11] Frantz C, Stewart KM, Weaver VM The extracellular matrix at a glance. J Cell Sci 2010 123: 4195–4200.
[12] Mercier F. Fractones: extracellular matrix niche controlling stem cell fate and growth factor activity in the brain in health and disease. Cell. Mol. Life Sci. 2016; 73:4661–4674.
[13] Inatani M, Irie F, Plump AS, Tessier–Lavigne M, Yamaguchi Y. Mammalian brain morphogenesis and midline axon guidance require heparan sulfate. Science. 2003;302(5647):1044–6.
[14] Mercier F1 Kwon YC, Douet V. Hippocampus/amygdala alterations, loss of heparan sulfates, fractones and ventricle wall reduction in adult BTBR T+ tf/J mice, animal model for autism. Neurosci Lett. 2012;506(2):208–13.
[15] Deoni SC, Zinkstok JR, Daly E, Ecker C; MRC AIMS Consortium, Williams SC, Murphy DG. White–matter relaxation time and myelin water fraction differences in young adults with autism. Psychol Med. 2015 Mar;45(4):795–805.
[16] Lau YC, Hinkley LB, Bukshpun P, Strominger ZA, Wakahiro ML, Baron–Cohen S, Allison C, Auyeung B, Jeremy RJ, Nagarajan SS, Sherr EH, Marco EJ. Autism traits in individuals with agenesis of the corpus callosum. J Autism Dev Disord. 2013 May;43(5):1106–18.
[17] Hsiao EY, McBride SW, Hsien S, Sharon G, Hyde ER, McCue T, Codelli JA, Chow J, Reisman SE, Petrosino JF, Patterson PH, Mazmanian SK. Microbiota modulate behavioral and physiological abnormalities associated with neurodevelopmental disorders. Cell 2013;155(7):1451–63.
[18] Golubeva AV, Joyce SA, Moloney G, Burokas A, Sherwin E, Arboleya S, Flynn I, Khochanskiy D, Moya–Pérez A, Peterson V, Rea K, Murphy K, Makarova O, Buravkov S, Hyland NP, Stanton C, Clarke G, Gahan CGM, Dinan TG, Cryan JF. Microbiota–related Changes in Bile Acid & Tryptophan Metabolism are Associated with Gastrointestinal Dysfunction in a Mouse Model of Autism. EBioMedicine.2017;;24:166–178.
[19] Samsel A, Seneff S. Glyphosate’s Suppression of Cytochrome P450 Enzymes and Amino Acid Biosynthesis by the Gut Microbiome: Pathways to Modern Diseases. Entropy 2013; 15: 1416–1463.
[20] Hietanen E, Linnainmaa K, Vainio H. Effects of phenoxyherbicides and glyphosate on the hepatic and intestinal biotransformation activities in the rat. Acta. Pharmacol. Toxicol. 1983; 53: 103–112.
[21] Shehata AA, Schrödl W, Aldin AA, Hafez HM, Krüger M. The Effect of Glyphosate on Potential Pathogens and Beneficial Members of Poultry Microbiota in Vitro. Current Microbiology 2013; 66: 350–358.
[22] Ssmsel A, Seneff S. Glyphosate pathways to modern diseases V: Amino acid analogue of glycine in diverse proteins. Journal of Biological Physics and Chemistry 2016;16: 9–46.
[23] Qingli Li,1,2 Mark J Lambrechts,1 Qiuyang Zhang,1 Sen Liu,1 Dongxia Ge,1 Rutie Yin,2 Mingrong Xi,2 and Zongbing You1 Glyphosate and AMPA inhibit cancer cell growth through inhibiting intracellular glycine synthesis. Drug Des Devel Ther. 2013; 7: 635–643.
[24] Fukuda S, Toh H, Hase K, Oshima K, Nakanishi Y, Yoshimura K, Tobe T, Clarke JM, Topping DL, Suzuki T, Taylor TD, Itoh K, Kikuchi J, Morita H, Hattori M, Ohno H. Bifidobacteria can protect from enteropathogenic infection through production of acetate. Nature 2011;469(7331):543–7.
[25] Adams JB, Johansen LJ, Powell LD, Quig D, Rubin RA. Gastrointestinal flora and gastrointestinal status in children with autism – comparisons to typical children and correlation with autism severity. BMC Gastroenterol. 2011 Mar 16;11:22.
[26] AitBaliY,Ba–MhamedS,BennisM.Behavioralandimmunohistochemicalstudyofthe effects of subchronic and chronic exposure to glyphosate in mice. Front. Behav Neurosci 2017; 11: 146.
[27] Devnani PA, Hegde AU. Autism and sleep disorders. J Pediatr Neurosci. 2015 Oct–Dec; 10(4): 304–307.
[28] Seneff S, Lauritzen A, Davidson R, Lentz–Marino L. Is Encephalopathy a Mechanism to Renew Sulfate in Autism? Entropy 2013; 15: 372–406.
[29] Gildea JJ, Roberts DA, Bush Z. Protective Effects of Lignite Extract Supplement on Intestinal Barrier Function in Glyphosate–Mediated Tight Junction Injury. Journal of Clinical Nutrition and Dietetics 2017;3(1):1.
[30] Wang CL, Zhang L, Zhou Y, Zhou J, Yang XJ, Duan SM, Xiong ZQ, Ding YQ. Activity–dependent development of callosal projections in the somatosensory cortex. J Neurosci. 2007;27(42):11334–42.
[31] Shaw W. Elevated Urinary Glyphosate and Clostridia Metabolites With Altered Dopamine Metabolism in Triplets With Autistic Spectrum Disorder or Suspected Seizure Disorder: A Case Study. Integrative Medicine 2017;16(1): 50–57.
[32] Luna RA, Oezguen N, Balderas M, Venkatachalam A, Runge JK et al. Distinct Microbiome–Neuroimmune Signatures Correlate With Functional Abdominal Pain in Children With Autism Spectrum Disorder. Cell Mol Gastroenterol Hepatol. 2017;3(2):218–230.

Creative Commons License

Co se můžeme naučit od myších modelů autismu. Autor Stephanie Seneff je držitelem licence na základě Creative Commons Attribution 3.0 United States License.