Co se můžeme naučit z myších modelů autismu

Original page: http://people.csail.mit.edu/seneff/mouse_models_autism.html

od Stephanie Seneff

seneff@csail.mit.edu
1. února 2018

1. Úvod

Autismus je komplexní neurovývojová porucha, jejíž incidence v posledních dvou desetiletích dramaticky narůstá v souladu s dramatickým nárůstem používání glyfosátu (aktivní složka pervazivního herbicidu Roundup) na jádrové potravinářské plodiny [1, 2]. I když korelace nemusí nutně znamenat kauzalitu, existuje několik mechanismů, kterými by narušení lidské biologie a biologie střevního mikrobiomu glyfosátem mohlo způsobit mnoho pozorovaných symptomů a biologických metrik spojených s autismem [3, 4].

Je pozoruhodné, že myši mohou získat syndrom, který vypadá do značné míry jako lidský autismus, a výzkumníci byli schopni vytvořit několik plemen „návrhových myší“, které vykazují sociálně-komunikační deficity podobné autismu. Tyto myší kmeny se ukázaly být velmi užitečné, protože nám pomáhají porozumět patologii lidského autismu, i když mapování není dokonalé. Jedním takovým kmenem je přirozeně se vyskytující inbrední kmen známý jako BTBR T+tf/J myši (zkráceně BTBR) [5, 6]. Další myší model byl vytvořen tak, že byl mozek myších samic během březosti vystaven toxické chemické látce napodobující virovou infekci, což vedlo k projevu chování podobného autismu u mnoha mláďat [7, 8, 17]. V experimentu, který je možná nejpřekvapivější díky své specifičnosti, výzkumníci byli schopni vytvořit autismus u myší jednoduše tím, že eliminovali schopnost jejich mozku produkovat důležitou biologickou molekulu zvanou heparan sulfát tím, že inaktivovali pouze v mozku gen, který kóduje specifický enzym, který je nezbytný pro jeho syntézu [9]. Tato manipulace byla provedena při narození. Autoři v článku napsali: “Je pozoruhodné, že tyto mutantní myši rekapitulují téměř celou škálu autistických symptomů, včetně poruch v sociální interakci, projevu stereotypního, opakujícího se chování a poruch ultrazvukové vokalizace.” Mnoho jedinečných rysů, které se objevují v těchto myších modelech, zejména s ohledem na narušení střevních mikrobů, má paralely mezi autistickými dětmi. gen, který kóduje specifický enzym, který je nezbytný pro jeho syntézu [9]. Tato manipulace byla provedena při narození. Autoři v článku napsali: “Je pozoruhodné, že tyto mutantní myši rekapitulují téměř celou škálu autistických symptomů, včetně poruch v sociální interakci, projevu stereotypního, opakujícího se chování a poruch ultrazvukové vokalizace.” Mnohé z jedinečných rysů, které se objevují v těchto myších modelech, zejména s ohledem na narušení střevních mikrobů, mají paralely mezi autistickými dětmi. gen, který kóduje specifický enzym, který je nezbytný pro jeho syntézu [9]. Tato manipulace byla provedena při narození. Autoři v článku napsali: “Je pozoruhodné, že tyto mutantní myši rekapitulují téměř celou škálu autistických symptomů, včetně poruch v sociální interakci, projevu stereotypního, opakujícího se chování a poruch ultrazvukové vokalizace.” Mnoho jedinečných rysů, které se objevují v těchto myších modelech, zejména s ohledem na narušení střevních mikrobů, má paralely mezi autistickými dětmi. a poruchy ultrazvukové vokalizace.“ Mnoho jedinečných rysů, které se objevují v těchto myších modelech, zejména s ohledem na narušení střevních mikrobů, má paralely mezi autistickými dětmi. a poruchy ultrazvukové vokalizace.“ Mnoho jedinečných rysů, které se objevují v těchto myších modelech, zejména s ohledem na narušení střevních mikrobů, má paralely mezi autistickými dětmi.

Glyfosát se široce používá v zemědělství, a to jak na geneticky upravené plodiny Roundup-Ready, tak na jiné jádrové plodiny, jako je pšenice a cukrová třtina, jako vysoušedlo těsně před sklizní. Naše zásoby potravin jsou vysoce kontaminovány glyfosátem, a tak mnoho dětí v Americe je denně vystaveno této toxické chemikálii. Nejnovější číslo pocházející z Centers for Disease Control o míře autismu v USA je od roku 2017 jedno z 36 dětí, což je více než v kterémkoli předchozím roce.

2. Heparan sulfát a mozkové komory

Skutečnost, že manipulace tak specifická pro heparansulfát v mozku je dostatečná k vyvolání autismu u myší, naznačuje, že mozkové nedostatky heparansulfátu mohou být klíčovou centrální patologií u lidského autismu. Mnoho genetických mutací spojených s autismem totiž zahrnuje enzymy spojené se syntézou takzvané extracelulární matrix [10]. Jedná se o nebuněčnou složku tkání a orgánů, která poskytuje nejen fyzické lešení, ale také iniciuje a organizuje mnoho biomechanických a biochemických podnětů, které řídí fyziologické reakce buněk na stimulanty prostředí [11]. Řada mutací spojených s lidským autismem se vyskytuje v sadě genů, které se nazývají „glykogeny“, které kódují proteiny a lipidy, které jsou vázány na heparansulfát v matrici, čímž se tvoří „heparansulfátové proteoglykany“ (HSPG).

Komory mozku jsou sítí dutin uprostřed mozku, které jsou vyplněny mozkomíšním mokem. Heparan sulfát (HS) je prominentní v komorách, nachází se ve strukturách nazývaných „fraktony“, které tvoří niku kmenových buněk, která iniciuje neurogenezi [12]. Pod vedením HSPG v těchto specializovaných zónách extracelulární matrix kmenové buňky proliferují a diferencují se na specializované buňky a migrují do mozku, aby nahradily poškozené neurony. Studie na myších ukázaly, že narušení enzymu, který je nezbytný pro syntézu HS v časných vývojových stádiích myších embryí, vede k vážnému narušení vývoje mozku [13].

Již dříve jsem zmínil inbrední plemeno BTBR myší, které bylo rozsáhle studováno kvůli jejich autistickému profilu [5, 6, 14]. Stejně jako myši s narušenou syntézou HS v mozku vykazují tyto myši BTBR také nedostatek HS v mozku [14]. Morfologický vývoj mozku se zdá normální, s velkou výjimkou, že mu chybí corpus callosum, tlustý pás nervových vláken, který spojuje levou a pravou stranu mozku a tvoří střechu nad komorami. Skládá se z těsně nahromaděných stop bílé hmoty, skládající se z velkých axonů obalených velkým množstvím myelinové pochvy. Také u autistických dětí bylo zjištěno, že mají abnormální bílou hmotu v myelinové pochvě mozku, která je rovněž ochuzena o obsah vody [15]. Pozoruhodně, někteří lidé se rodí bez corpus callosum nebo s corpus callosum, které je zmenšené, a někteří z nich mohou ve společnosti fungovat naprosto dobře. Studie však zjistila, že téměř polovina dětí s touto vadou měla rysy autismu [16].

3. BTBR myši: střevní problémy

Klíčová studie na těchto myších BTBR odhalila specifické poruchy ve střevě, o kterých se předpokládalo, že vedou k neurologickým účinkům prostřednictvím interakcí podél osy střevo–mozek [18]. Nejkřiklavější pozorovanou poruchou bylo narušení syntézy žlučových kyselin v játrech a jejich další modifikace střevními bakteriemi. Normálně játra syntetizují žlučové kyseliny z cholesterolu a konjugují je buď s taurinem nebo glycinem, než je dopraví do střeva nebo uloží do žlučníku. Za dekonjugaci konjugovaných žlučových kyselin a uvolnění molekuly taurinu nebo glycinu pro další metabolismus jsou odpovědné specifické druhy střevních bakterií, zejména bifidobakterie. Toto je nezbytný krok předtím, než mohou být žlučové kyseliny dále modifikovány jinými střevními bakteriemi, zejména druhem Blautia, na sekundární žlučové kyseliny. Existuje tedy mnoho různých variant žlučových kyselin a různé formy mají různé signalizační účinky ovlivňující peristaltiku a integritu střevní bariéry.

U těchto BTBR myší bylo zjištěno, že mají nedostatek syntézy žlučových kyselin v játrech, stejně jako další nedostatek v jejich dekonjugaci a jejich přeměně na sekundární žlučové kyseliny mikrobiotou. To bylo v souladu s pozorovaným výrazným snížením populací Bifidobacteria a Blautia.

4. Způsobil glyfosát u BTBR myší autismus?

Je snadné tvrdit, že tyto abnormality mohou být částečně způsobeny expozicí glyfosátu. Tyto myši jsou potomky několika generací inbredních laboratorních myší, které byly téměř jistě krmeny stálou stravou glyfosátu v krmivu pro myši vyrobené z geneticky modifikované kukuřice a sóji Roundup-Ready. Snížený přísun žlučových kyselin v každé generaci a přímá toxicita glyfosátu pro určité druhy bakterií by časem změnily mikrobiální distribuci. Střevní mikroby, které se předávaly z generace na generaci, si tak mohly udržet patologickou distribuci ovlivněnou glyfosátem působícím jako antibiotikum a enzymový disruptor [19].

Syntéza žlučových kyselin závisí rozhodujícím způsobem na enzymech cytochromu P450 (CYP) v játrech. Bylo prokázáno, že glyfosát výrazně snižuje expresi enzymu CYP v játrech potkana [19, 20]. Studie na mikrobiotě drůbeže ukázala, že bifidobakterie byly zvláště vysoce citlivé na glyfosát ve srovnání se všemi ostatními zkoumanými druhy [21]. Je logické, že bifidobakterie by trpěly expozicí glyfosátu kvůli své roli při dekonjugaci žlučových kyselin, protože lze očekávat, že glyfosát během kroku konjugace nahradí glycin, protože jde o aminokyselinový analog glycinu [22, 23 ]. Bifidobakterie by měly za úkol dekonjugovat glyfosát od žlučových kyselin a poté by byly přímo vystaveny uvolněné molekule glyfosátu.

BTBR myši také vykazovaly zhoršenou syntézu serotoninu, což mělo za následek zpomalenou peristaltiku a problémy se zácpou a přerůstáním bakterií v tenkém střevě (SIBO). I toto lze snadno vysvětlit pomocí glyfosátu, protože skvěle narušuje syntézu aromatických aminokyselin cestou šikimátu [19]. Střevní mikroby produkují tyto esenciální aminokyseliny, aby je dodaly hostiteli, a jedna z nich, tryptofan, je prekurzorem serotoninu. Kromě toho měly myši BTBR snížené hladiny acetátu ve střevě, mastné kyseliny s krátkým řetězcem, kterou normálně produkují střevní mikroby, zejména Bifidobakterie [24], během trávení tuků, a důležité palivo, které se přivádí do Krebsova cyklu k výrobě energie. Deficit acetátu ve střevě byl také pozorován u lidského autismu a to bylo spojeno s nedostatkem bifidobakterií [25].

5. Studie na myších vystavených glyfosátu

Expozice samců myší herbicidům na bázi glyfosátu během juvenilního a dospělého období vedla k výraznému snížení hladin serotoninu v několika jádrech mozkového kmene [26]. To bylo spojeno s úbytkem hmotnosti, sníženou lokomotorickou aktivitou a zvýšením úzkosti a chování podobného depresi. Serotonin, ať už produkovaný v mozku nebo ve střevě, je sulfatován při tranzitu a melatonin, který je odvozen od serotoninu, je také sulfatován. V článku publikovaném v roce 2015 jsme tvrdili, že glyfosát by mohl spolupracovat s hliníkem, aby vyvolal jak střevní dysbiózu, tak narušení funkce epifýzy v mozku [2]. Šišinka mozková produkuje sulfatovaný melatonin a během spánku jej distribuuje do mozkomíšního moku komor. Navrhli jsme, že důležitou úlohou melatoninu je dodávat sulfát do neuronů, aby se zvýšily zásoby sulfátu v HSPG. Heparan sulfát hraje významnou roli při odstraňování buněčných zbytků, což je důležitý aspekt spánku. A porucha spánku je běžným rysem autismu [27]. Takže se to blíží uzavření mezery mezi nedostatkem heparansulfátu pozorovaným v mozcích myší BTBR a jejich gastrointestinálními poruchami.

6. Taurin: zázračná molekula?

Ještě než jsem poznal slovo glyfosát, publikoval jsem spolu s dalšími kolegy článek s názvem: „Je encefalopatie mechanismem obnovy sulfátu u autismu?“ [28]. V tomto článku jsme diskutovali o zásadní roli heparan sulfátu v mozku a potenciální souvislosti s autismem. Navrhli jsme, že taurin hraje ústřední roli při obnově dodávek sulfátu do mozku za stresových podmínek. Je zvláštní, že lidské buňky nejsou schopny metabolizovat taurin, ale taurin z potravy se může střevními mikroby přeměnit na sulfát. Mozek, srdce a játra všechny ukládají velké množství taurinu a tento taurin se uvolňuje do oběhu při encefalopatii (otoku mozku) nebo při infarktu. Tento taurin je poté vychytáván játry a konjugován se žlučovými kyselinami. Taurin, přijatý dekonjugačními střevními mikroby, může být poté oxidován na sulfát, ke zvýšení zásob v krvi. Mám podezření, i když je to v tuto chvíli pouze spekulace, že žlučové kyseliny hrají klíčovou roli při usnadňování reakce, která uvolňuje sulfonátovou skupinu z taurinu, možná ukotvením molekuly taurinu v bakteriální membráně. Další oxidací sulfitoxidázou se získá síran. Škodlivé účinky glyfosátu na bifidobakterie by interferovaly s produkcí sulfátu z taurinu střevními mikroby kvůli zhoršení schopnosti oddělit taurin od žlučových kyselin.

7. Přerůstání klostridií a autismus vyvolaný vakcínou

Velmi odlišný myší model autismu zahrnuje vystavení březí samice myší částicím podobným viru během těhotenství. Dvě publikace popisující jeden takový experiment získaly značnou pozornost médií, zejména proto, že prokázaly souvislost mezi konkrétním profilem kolonizace střevních mikrobů u matky a náchylností k autismu u mláďat [7, 8]. Mláďata nejenže vykazovala klasické autistické chování, ale měla také „náplasti dezorganizované kortikální cytoarchitektury“ ve specifické oblasti v somatosenzorické kůře jejich mozku, což vykazovalo architektonicky narušený vývoj mozku.

Autoři poznamenali, že autistický profil vznikl pouze v případě, že matka měla nadměrné zastoupení specifického vláknitého kmene Clostridia ve střevě, což zase vedlo k expresi imunitní reakce typu „Th17“ imunitním systémem matky. Komunikace mezi střevem a mozkem vedla, pozoruhodně, k signální kaskádě, která měla přímý dopad na vyvíjející se plody. Částice podobné viru, nazývané „polyinosin:polycytidylová kyselina“ (poly(I:C)) byly injikovány do mozku matky 12.5. Tyto částice nejsou formou života, ale oklamou imunitní systém mozku, aby uvěřil, že do mozku došlo k virové invazi, a je to samotná imunitní odpověď, nikoli virová infekce, která vyvolává hyperaktivní reakci nepříznivě ovlivňující vývoj mozku. v potomstvu. A,

Dřívější studie využívající stejný myší model injekční aplikace poly(I:C) březí samičce spojuje přemnožení klostridií s uvolňováním určitých specifických toxinů a pozoruhodně spojuje tyto toxiny přímo s autismem [17]. Několik druhů Clostridia produkuje toxické fenolické metabolity, jako je 4-ethylfenylsulfát (4EPS) a p-kresolsulfát. Potomci exponovaných myších samic vykazovali nápadné 45násobné zvýšení sérových hladin 4EPS a také zvýšené hladiny p-kresolsulfátu. To bylo spojeno se zvýšenými hladinami zánětlivých faktorů v mateřské krvi, placentě a aminiotické tekutině. Je pozoruhodné, že 3týdenní léčba mladých zdravých myší draselnými solemi 4EPS stačila k vyvolání autistických příznaků u těchto myší. dále

Tyto klíčové experimenty naznačují, že přemnožení druhů Clostridia ve střevě by mohlo potenciálně způsobit podobnou reakci u těhotné ženy, která dostává vakcínu proti chřipce. Výše zmíněná studie na drůbeži ukázala zřetelný nedostatek citlivosti na glyfosát u různých druhů Clostridia. Glyfosát také indukuje prosakující střevní bariéru, pravděpodobně částečně v důsledku narušení homeostázy žlučových kyselin, jak bylo pozorováno ve studii na myších BTBR [18], ale také prostřednictvím jeho indukce syntézy zoulinu v enterocytech středního střeva, což přímo spouští otevření závory [29]. Netěsná střevní bariéra vede k prosakující mozkové bariéře, což by umožnilo částicím viru chřipky z vakcíny získat přístup do mozku matky, spouštět zánětlivou reakci a výslednou signální kaskádu, která změnila vývoj plodu. K narušení mozku mláďat došlo v somatosenzorické kůře. Je zajímavé, že vývoj nervových vláken v corpus callosum spojujících somatosenzorický kortex mezi dvěma hemisférami závisí na neuronální aktivitě v somatosenzorickém kortexu, která může být potlačena určitými toxiny, jako je tetanový toxin [30].

8. Lidské studie jsou v souladu se studiemi myší

Nedávná studie Williama Shawa zahrnovala soubor trojčat, dvou chlapců a dívky [31]. U obou chlapců byl diagnostikován autismus a dívka měla záchvatovou poruchu. U všech tří dětí byla zjištěna vysoká hladina glyfosátu v moči. Měli také nadměrné zastoupení druhů Clostridia ve střevě, o kterých se předpokládá, že přispívají k procesu onemocnění prostřednictvím uvolňování toxických fenolických metabolitů. Další studie z roku 2017 o střevním mikrobiomu autistických dětí se zánětlivým onemocněním střev ve srovnání s normálními kontrolami ukázala snížený výskyt druhů Blautia (zhoršený metabolismus žlučových kyselin) a zvýšení u několika druhů Clostridia, které byly spojeny se sníženými hladinami tryptofanu a narušenou homoestázou serotoninu. nadměrná exprese Th17, vše v souladu s různými studiemi na myších modelech [32].

9. Závěr

Stručně řečeno, narušený střevní mikrobiom (který může být způsoben glyfosátem) vede k netěsné střevní bariéře, netěsné mozkové bariéře a netěsné placentární bariéře. To umožňuje toxickým látkám, jako je hliník, fenolické sloučeniny a glyfosát, stejně jako živé viry a endotoxiny z vakcín, napadnout mozek a porušením placentární bariéry vystavit plod poškození. Příliš horlivá imunitní reakce na tyto urážky narušuje vývoj neuronů a způsobuje autistické chování u myších mláďat au dětí, jejichž matky byly podobně vystaveny.

BTBR myši se staly autistickými po mnoha generacích inbreedingu během expozice glyfosátu v laboratoři. Bylo by velmi zajímavé zjistit, co by se stalo, kdyby skupině BTBR myší byla poskytnuta živinově bohatá organická strava a čistá voda a bylo by jim umožněno množit se po několik generací s touto zdravou stravou. Že by potomci nakonec přišli o diagnózu autismu? Pokud by to udělali, řeklo by nám to mnoho o důležitosti organické stravy pro lidské zdraví a velmi by to posílilo myšlenku, že glyfosát je příčinným faktorem autismu.

Reference

[1] Swanson N, Leu A, Abrahamson J, Wallet B. Genetically engineered crops, glyphosate and the deterioration of health in the United States of America. Journal of Organic Systems 2014; 9: 6–37.
[2] Seneff S, Swanson N, Li C. Aluminum and Glyphosate Can Synergistically Induce Pineal Gland Pathology: Connection to Gut Dysbiosis and Neurological Disease. Agricultural Sciences 2015; 6: 42–70.
[3] Beecham JE, Seneff S. Is there a link between autism and glyphosate–formulated herbicides? Journal of Autism 2016; 3:1.
[4] Beecham JE, Seneff S. The Possible Link between Autism and Glyphosate Acting as Glycine Mimetic – A Review of Evidence from the Literature with Analysis. J Mol Genet Med 2015; 9:4
[5] McFarlane HG, Kusek GK, Yang M, Phoenix JL, Bolivar VJ, Crawley JN. Autism–like behavioral phenotypes in BTBR T+tf/J mice. Genes Brain Behav. 2008;7(2):152–63. Epub 2007 Jun 7.
[6] Scattoni ML, Ricceri L, Crawley JN. Unusual repertoire of vocalizations in adult BTBR T+tf/J mice during three types of social encounters. Genes Brain Behav 2011; 10:44–56.
[7] Kim S, Kim H, Yim YS, Ha S, Atarashi K, Tan TG, Longman RS, Honda K, Littman DR,, Choi GB, Huh JR. Maternal gut bacteria promote neurodevelopmental abnormalities in mouse offspring. Nature 2017;549: 528–532.
[8] Yim YS, Park A, Berrios J, Lafourcade M, Pascual LM, Soares N, Kim JY, Kim S, Kim H, WSaisman A, Littman DR, Wickersham IR, Harnett MT, Huh JR, Choi GB. Reversing behavioural abnormalities in mice exposed to maternal inflammation. Nature 2017;549: 482–487.
[9] Irie F, Badie–Mahdavi H, Yamaguchi Y. Autism–like socio–communicative deficits and stereotypies in mice lacking heparan sulfate. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012 Mar 27; 109(13): 5052–5056.
[10] Dwyer CA, Esko JD. Glycan susceptibility factors in autism spectrum disorders. Mol Aspects Med. 2016;51:104–14.
[11] Frantz C, Stewart KM, Weaver VM The extracellular matrix at a glance. J Cell Sci 2010 123: 4195–4200.
[12] Mercier F. Fractones: extracellular matrix niche controlling stem cell fate and growth factor activity in the brain in health and disease. Cell. Mol. Life Sci. 2016; 73:4661–4674.
[13] Inatani M, Irie F, Plump AS, Tessier–Lavigne M, Yamaguchi Y. Mammalian brain morphogenesis and midline axon guidance require heparan sulfate. Science. 2003;302(5647):1044–6.
[14] Mercier F1 Kwon YC, Douet V. Hippocampus/amygdala alterations, loss of heparan sulfates, fractones and ventricle wall reduction in adult BTBR T+ tf/J mice, animal model for autism. Neurosci Lett. 2012;506(2):208–13.
[15] Deoni SC, Zinkstok JR, Daly E, Ecker C; MRC AIMS Consortium, Williams SC, Murphy DG. White–matter relaxation time and myelin water fraction differences in young adults with autism. Psychol Med. 2015 Mar;45(4):795–805.
[16] Lau YC, Hinkley LB, Bukshpun P, Strominger ZA, Wakahiro ML, Baron–Cohen S, Allison C, Auyeung B, Jeremy RJ, Nagarajan SS, Sherr EH, Marco EJ. Autism traits in individuals with agenesis of the corpus callosum. J Autism Dev Disord. 2013 May;43(5):1106–18.
[17] Hsiao EY, McBride SW, Hsien S, Sharon G, Hyde ER, McCue T, Codelli JA, Chow J, Reisman SE, Petrosino JF, Patterson PH, Mazmanian SK. Microbiota modulate behavioral and physiological abnormalities associated with neurodevelopmental disorders. Cell 2013;155(7):1451–63.
[18] Golubeva AV, Joyce SA, Moloney G, Burokas A, Sherwin E, Arboleya S, Flynn I, Khochanskiy D, Moya–Pérez A, Peterson V, Rea K, Murphy K, Makarova O, Buravkov S, Hyland NP, Stanton C, Clarke G, Gahan CGM, Dinan TG, Cryan JF. Microbiota–related Changes in Bile Acid & Tryptophan Metabolism are Associated with Gastrointestinal Dysfunction in a Mouse Model of Autism. EBioMedicine.2017;;24:166–178.
[19] Samsel A, Seneff S. Glyphosate’s Suppression of Cytochrome P450 Enzymes and Amino Acid Biosynthesis by the Gut Microbiome: Pathways to Modern Diseases. Entropy 2013; 15: 1416–1463.
[20] Hietanen E, Linnainmaa K, Vainio H. Effects of phenoxyherbicides and glyphosate on the hepatic and intestinal biotransformation activities in the rat. Acta. Pharmacol. Toxicol. 1983; 53: 103–112.
[21] Shehata AA, Schrödl W, Aldin AA, Hafez HM, Krüger M. The Effect of Glyphosate on Potential Pathogens and Beneficial Members of Poultry Microbiota in Vitro. Current Microbiology 2013; 66: 350–358.
[22] Ssmsel A, Seneff S. Glyphosate pathways to modern diseases V: Amino acid analogue of glycine in diverse proteins. Journal of Biological Physics and Chemistry 2016;16: 9–46.
[23] Qingli Li,1,2 Mark J Lambrechts,1 Qiuyang Zhang,1 Sen Liu,1 Dongxia Ge,1 Rutie Yin,2 Mingrong Xi,2 and Zongbing You1 Glyphosate and AMPA inhibit cancer cell growth through inhibiting intracellular glycine synthesis. Drug Des Devel Ther. 2013; 7: 635–643.
[24] Fukuda S, Toh H, Hase K, Oshima K, Nakanishi Y, Yoshimura K, Tobe T, Clarke JM, Topping DL, Suzuki T, Taylor TD, Itoh K, Kikuchi J, Morita H, Hattori M, Ohno H. Bifidobacteria can protect from enteropathogenic infection through production of acetate. Nature 2011;469(7331):543–7.
[25] Adams JB, Johansen LJ, Powell LD, Quig D, Rubin RA. Gastrointestinal flora and gastrointestinal status in children with autism – comparisons to typical children and correlation with autism severity. BMC Gastroenterol. 2011 Mar 16;11:22.
[26] AitBaliY,Ba–MhamedS,BennisM.Behavioralandimmunohistochemicalstudyofthe effects of subchronic and chronic exposure to glyphosate in mice. Front. Behav Neurosci 2017; 11: 146.
[27] Devnani PA, Hegde AU. Autism and sleep disorders. J Pediatr Neurosci. 2015 Oct–Dec; 10(4): 304–307.
[28] Seneff S, Lauritzen A, Davidson R, Lentz–Marino L. Is Encephalopathy a Mechanism to Renew Sulfate in Autism? Entropy 2013; 15: 372–406.
[29] Gildea JJ, Roberts DA, Bush Z. Protective Effects of Lignite Extract Supplement on Intestinal Barrier Function in Glyphosate–Mediated Tight Junction Injury. Journal of Clinical Nutrition and Dietetics 2017;3(1):1.
[30] Wang CL, Zhang L, Zhou Y, Zhou J, Yang XJ, Duan SM, Xiong ZQ, Ding YQ. Activity–dependent development of callosal projections in the somatosensory cortex. J Neurosci. 2007;27(42):11334–42.
[31] Shaw W. Elevated Urinary Glyphosate and Clostridia Metabolites With Altered Dopamine Metabolism in Triplets With Autistic Spectrum Disorder or Suspected Seizure Disorder: A Case Study. Integrative Medicine 2017;16(1): 50–57.
[32] Luna RA, Oezguen N, Balderas M, Venkatachalam A, Runge JK et al. Distinct Microbiome–Neuroimmune Signatures Correlate With Functional Abdominal Pain in Children With Autism Spectrum Disorder. Cell Mol Gastroenterol Hepatol. 2017;3(2):218–230.

 

Jak statiny skutečně fungují, vysvětluje, proč ve skutečnosti nefungují.

Original page: http://people.csail.mit.edu/seneff/why_statins_dont_really_work.html

od Stephanie Seneff

seneff@csail.mit.edu
11. března 2011

1. Úvod

Odvětví statinů se těší třicetileté sérii neustále rostoucích zisků, protože nachází stále více způsobů, jak ospravedlnit rozšíření definice segmentu populace, který se kvalifikuje pro léčbu statiny. Velké placebem kontrolované studie poskytly důkazy, že statiny mohou podstatně snížit výskyt srdečního infarktu. Vysoká hladina cholesterolu v séru skutečně koreluje se srdečním onemocněním a statiny tím, že zasahují do schopnosti těla syntetizovat cholesterol, jsou extrémně účinné při snižování čísel. Srdeční onemocnění je nejčastější příčinou úmrtí v USA a stále více i na celém světě. Co se vám nelíbí na statinových lécích?

Předpovídám, že běh statinových léků brzy skončí a bude to těžké přistání. Katastrofa s thalidomidem z 50. let a fiasko s hormonální substituční terapií v 90. letech blednou ve srovnání s dramatickým vzestupem a pádem statinového průmyslu. Vidím, jak se příliv pomalu obrací, a věřím, že nakonec vyroste v přílivovou vlnu, ale dezinformace jsou pozoruhodně trvalé, takže to může trvat roky.

V posledních několika letech jsem strávil hodně času pročesáváním vědecké literatury o metabolismu, cukrovce, srdečních chorobách, Alzheimerově chorobě a statinových lécích. Doposud jsem kromě zveřejňování esejí na webu publikoval spolu se spolupracovníky dva články v časopisech týkající se metabolismu, cukrovky a srdečních chorob (Seneff1 et al., 2011) a Alzheimerovy choroby (Seneff2 et al., 2011). V současné době se revidují dva další články, které se týkají zásadní role sulfátu cholesterolu v metabolismu (Seneff3 et al., Seneff4 et al.). Vedla mě potřeba pochopit, jak by lék, který zasahuje do syntézy cholesterolu, živiny, která je pro lidský život zásadní, mohl mít pozitivní dopad na zdraví. Konečně jsem byl odměněn vysvětlením zjevného pozitivního přínosu statinů, kterému mohu věřit, ale takový, který zdravě vyvrací myšlenku, že statiny jsou ochranné. Ve skutečnosti udělám odvážné tvrzení, že nikdo nemá nárok na statinovou terapii a že statinové léky lze nejlépe popsat jako toxiny.

2. Cholesterol a statiny

Rád bych začal tím, že znovu prověřím tvrzení, že statiny snižují výskyt infarktu o třetinu. co to přesně znamená? Metastudie zkoumající sedm lékových studií zahrnujících celkem 42 848 pacientů v období tří až pěti let ukázala 29% snížení rizika závažné srdeční příhody (Thavendiranathan et al., 2006). Ale protože infarkty byly v této skupině vzácné, v absolutních číslech to znamená, že 60 pacientů by muselo být léčeno v průměru 4,3 roku, aby se jeden z nich ochránil před jediným infarktem. V podstatě všichni však zažijí zvýšenou křehkost a duševní úpadek, k čemuž se v této eseji vrátím do hloubky později.

Dopad škod způsobených statinovou anticholesterolovou mytologií daleko přesahuje ty, kteří skutečně konzumují statinové pilulky. Cholesterol byl démonizován průmyslem statinů a v důsledku toho se Američané stali zvyklí vyhýbat se všem potravinám obsahujícím cholesterol. To je vážná chyba, protože to klade mnohem větší zátěž na tělo, aby si syntetizovalo dostatečné množství cholesterolu pro potřeby těla, a připravuje nás to o několik základních živin. Bolí mě, když vidím, jak někdo rozbije vejce a vyhazuje žloutek, protože obsahuje „příliš mnoho“ cholesterolu. Vejce jsou velmi zdravou potravinou, ale žloutek obsahuje všechny důležité živiny. Koneckonců, žloutek je to, co umožňuje kuřecímu embryu dozrát v kuře.

Cholesterol je pozoruhodná látka, bez které bychom všichni zemřeli. Existují tři rozlišující faktory, které dávají zvířatům výhodu nad rostlinami: nervový systém, pohyblivost a cholesterol. Cholesterol, který rostlinám chybí, je klíčovou molekulou, která umožňuje zvířatům pohyblivost a nervový systém. Cholesterol má jedinečné chemické vlastnosti, které se využívají v lipidových dvojvrstvách, které obklopují všechny živočišné buňky: se zvyšujícími se koncentracemi cholesterolu se snižuje tekutost membrán až na určitou kritickou koncentraci, po které se cholesterol začne zvyšovat. tekutost (Haines, 2001). Živočišné buňky využívají tuto vlastnost s velkou výhodou při organizování transportu iontů, který je nezbytný jak pro mobilitu, tak pro transport nervových signálů. Membrány živočišných buněk jsou osídleny velkým počtem specializovaných ostrovních oblastí vhodně nazývaných lipidové rafty. Cholesterol se shromažďuje ve vysokých koncentracích v lipidových raftech, což umožňuje iontům volně proudit těmito omezenými oblastmi. Cholesterol hraje klíčovou roli také v nelipidových oblastech raftu tím, že zabraňuje pronikání malých nabitých iontů, především sodíku (Na+) a draslíku (K+), přes buněčné membrány. V nepřítomnosti cholesterolu by buňky musely vynaložit mnohem více energie na tažení těchto uniklých iontů zpět přes membránu proti koncentračnímu gradientu.

Kromě této zásadní role v transportu iontů je cholesterol prekurzorem vitaminu D3, pohlavních hormonů, estrogenu, progesteronu a testosteronu a steroidních hormonů, jako je kortizol. Cholesterol je naprosto nezbytný pro buněčné membrány všech našich buněk, kde chrání buňku nejen před únikem iontů, ale také před oxidačním poškozením membránových tuků. Zatímco mozek obsahuje pouze 2 % tělesné hmotnosti, je v něm uloženo 25 % tělesného cholesterolu. Cholesterol je pro mozek životně důležitý pro přenos nervových signálů na synapsích a přes dlouhé axony, které komunikují z jedné strany mozku na druhou. Cholesterol sulfát hraje důležitou roli v metabolismu tuků prostřednictvím žlučových kyselin a také v imunitní obraně proti invazi patogenních organismů.

Statiny inhibují působení enzymu, HMG koenzym A reduktázy, který katalyzuje časný krok v 25krokovém procesu, který produkuje cholesterol. Tento krok je také raným krokem v syntéze řady dalších silných biologických látek, které se podílejí na procesech buněčné regulace a antioxidačních účincích. Jedním z nich je koenzym Q10, přítomný v největší koncentraci v srdci, který hraje důležitou roli v produkci mitochondriální energie a působí jako silný antioxidant (Gottlieb et al., 2000). Statiny také zasahují do buněčných signalizačních mechanismů zprostředkovaných takzvanými G-proteiny, které organizují složité metabolické reakce na stresové stavy. Další zásadní látkou, jejíž syntéza je blokována, je dolichol, který hraje zásadní roli v endoplazmatickém retikulu. Nedokážeme si představit, jaké různé účinky může mít celé toto narušení v důsledku interference s HMG koenzymem A reduktázou na schopnost buňky fungovat.

3. LDL, HDL a fruktóza

Byli jsme vyškoleni našimi lékaři, abychom se obávali zvýšených hladin lipoproteinů o nízké hustotě (LDL) v séru s ohledem na srdeční onemocnění. LDL není druh cholesterolu, ale spíše lze na něj nahlížet jako na nádobu, která transportuje tuky, cholesterol, vitamín D a antioxidanty rozpustné v tucích do všech tkání těla. Protože nejsou rozpustné ve vodě, musí být tyto živiny zabaleny a transportovány uvnitř částic LDL v krevním řečišti. Pokud zasáhnete do tvorby LDL, snížíte biologickou dostupnost všech těchto živin pro buňky vašeho těla.

Vnější obal LDL částice je tvořen převážně lipoproteiny a cholesterolem. Lipoproteiny obsahují proteiny na vnější straně obalu a lipidy (tuky) ve vnitřní vrstvě. Pokud má vnější obal nedostatek cholesterolu, stanou se tuky v lipoproteinech zranitelnější vůči útoku kyslíku, který je všudypřítomný v krevním řečišti. LDL částice také obsahují speciální protein zvaný „apoB“, který umožňuje LDL dodávat své zboží buňkám v nouzi. ApoB je zranitelný vůči útoku glukózy a jiných krevních cukrů, zejména fruktózy. Diabetes má za následek zvýšenou koncentraci cukru v krvi, která dále kompromituje částice LDL, tím, že se vytvoří apoB. Oxidované a glykované částice LDL se stávají méně účinnými při dodávání jejich obsahu do buněk. Zůstanou tak déle v krevním řečišti,

Ještě horší je, že jakmile částice LDL konečně dodají svůj obsah, stanou se z nich „malé husté částice LDL“, zbytky, které by se normálně vrátily do jater, aby byly rozloženy a recyklovány. Ale navázané cukry zasahují i ​​do tohoto procesu, takže úkol rozložit je místo toho převezmou makrofágy ve stěně tepny a jinde v těle pomocí jedinečné operace lapače. Makrofágy jsou obzvláště schopné extrahovat cholesterol z poškozených LDL částic a vkládat jej do HDL částic. Malé husté částice LDL se zachycují ve stěně tepny, takže makrofágy mohou zachránit a recyklovat jejich obsah, a to je základní zdroj aterosklerózy. HDL částice jsou takzvaný „dobrý cholesterol, méně  cholesterolu je spojeno se zvýšeným rizikem. Takže makrofágy v plaku ve skutečnosti hrají velmi užitečnou roli při zvyšování množství HDL cholesterolu a snižování množství malých hustých LDL.

Částice LDL jsou produkovány játry, která syntetizují cholesterol, který se vkládá do jejich schránek a také do jejich obsahu. Játra jsou také zodpovědná za štěpení fruktózy a její přeměnu na tuk (Collison et al., 2009). Fruktóza je při glykaci proteinů desetkrát aktivnější než glukóza, a proto je v krevním séru velmi nebezpečná (Seneff1 et al., 2011). Když jíte hodně fruktózy (jako je kukuřičný sirup s vysokým obsahem fruktózy obsažený ve spoustě zpracovaných potravin a sycených nápojích), játra jsou zatížena získáváním fruktózy z krve a přeměnou na tuk, a proto ji nemohou udržet. s přísunem cholesterolu. Jak jsem již řekl, tuky nemohou být bezpečně přepravovány, pokud není dostatek cholesterolu. Játra musí vylučovat všechen tuk vyrobený z fruktózy, takže produkuje částice LDL nízké kvality, obsahující nedostatečný ochranný cholesterol. Takže skončíte s opravdu špatnou situací, kdy jsou částice LDL obzvláště zranitelné vůči útoku a útočné cukry jsou snadno dostupné, aby způsobily jejich poškození.

4. Jak statiny ničí svaly

Evropa, zejména Velká Británie, si statiny v posledních letech hodně zamilovala. Spojené království má nyní pochybné vyznamenání, že je jedinou zemí, kde lze statiny zakoupit bez předpisu, a množství spotřeby statinů se v posledních letech zvýšilo o více než 120 % (Walley et al, 2005). Ortopedické kliniky stále častěji zaznamenávají pacienty, jejichž problémy se ukázaly být řešitelné prostým ukončením léčby statiny, jak dokládá nedávná zpráva o třech případech během jediného roku na jedné klinice, z nichž všichni měli normální hladinu kreatinkinázy, což je obvyklý ukazatel poškození svalů monitorováno užíváním statinů a všichni byli „vyléčeni“ prostým ukončením terapie statiny (Shyam Kumar et al., 2008). Monitorování kreatinkinázy ve skutečnosti nestačí k zajištění toho, že statiny nepoškozují vaše svaly (Phillips et al., 2002).

Vzhledem k tomu, že játra syntetizují velkou část cholesterolu dodávaného buňkám, léčba statiny výrazně ovlivňuje játra, což vede k prudkému snížení množství cholesterolu, který může syntetizovat. Přímým důsledkem je, že játra jsou vážně narušena ve schopnosti přeměňovat fruktózu na tuk, protože nemají žádný způsob, jak bezpečně zabalit tuk pro přepravu bez cholesterolu (Vila et al., 2011). Fruktóza se hromadí v krevním řečišti a způsobuje mnoho poškození sérových proteinů.

Buňky kosterního svalstva jsou terapií statiny vážně postiženy. Čtyři komplikace, kterým nyní čelí, jsou: (1) jejich mitochondrie jsou neúčinné kvůli nedostatku koenzymu Q10, (2) jejich buněčné stěny jsou zranitelnější vůči oxidaci a poškození glykace kvůli zvýšeným koncentracím fruktózy v krvi, sníženému cholesterolu v jejich membránách a snížený přísun antioxidantů, (3) omezený přísun tuků jako paliva kvůli snížení LDL částic a (4) klíčové ionty, jako je sodík a draslík, prosakují přes jejich membrány a snižují jejich nábojový gradient. Kromě toho je vstup glukózy zprostředkovaný inzulínem omezen na ty lipidové rafty, které jsou koncentrovány v cholesterolu. Kvůli vyčerpané nabídce cholesterolu je méně lipidových raftů, což narušuje příjem glukózy. Glukóza a tuky jsou hlavními zdroji energie pro svaly a obojí je ohroženo.

Jak jsem již zmínil, statiny narušují syntézu koenzymu Q10 (Langsjoen a Langsjoen, 2003), který je vysoce koncentrovaný v srdci i v kosterním svalstvu a vlastně ve všech buňkách s vysokou rychlostí metabolismu. Hraje zásadní roli v cyklu kyseliny citrónové v mitochondriích, která je zodpovědná za zásobování velké části energetických potřeb buňky. Sacharidy a tuky se rozkládají v přítomnosti kyslíku za vzniku vody a oxidu uhličitého jako vedlejších produktů. Produkovanou energetickou měnou je adenosintrifosfát (ATP), který se ve svalových buňkách silně vyčerpává v důsledku sníženého přísunu koenzymu Q10.

Svalové buňky mají potenciální cestu ven pomocí alternativního zdroje paliva, který nezahrnuje mitochondrie, nevyžaduje kyslík a nevyžaduje inzulín. Vyžaduje to dostatek fruktózy v krvi a naštěstí (nebo bohužel, v závislosti na úhlu pohledu) statiny vyvolané poškození jater vede k nadbytku sérové ​​fruktózy. Prostřednictvím anaerobního procesu probíhajícího v cytoplazmě specializovaná svalová vlákna odebírají jen kousek dostupné energie z fruktózy a produkují laktát jako produkt, který jej uvolňují zpět do krevního oběhu. Musí zpracovat obrovské množství fruktózy, aby vyrobily dostatek energie pro vlastní potřebu. Ukázalo se, že léčba statiny skutečně zvyšuje produkci laktátu kosterními svaly (Pinieux et al, 1996).

Přeměna jedné molekuly fruktózy na laktát poskytuje pouze dva ATP, zatímco zpracování molekuly cukru až na oxid uhličitý a vodu v mitochondriích poskytuje 38 ATP. Jinými slovy, k získání ekvivalentního množství energie potřebujete 19krát více substrátu. Laktát, který se hromadí v krevním řečišti, je přínosem pro srdce i játra, protože jej mohou používat jako náhradní zdroj paliva, což je mnohem bezpečnější varianta než glukóza nebo fruktóza. Laktát je ve skutečnosti extrémně zdravé palivo, rozpustné ve vodě jako cukr, ale ne glykační činidlo.

Takže břemeno zpracování přebytečné fruktózy se přesouvá z jater do svalových buněk a srdce je zásobováno dostatkem laktátu, vysoce kvalitního paliva, které nevede k destruktivnímu poškození glykace. Hladiny LDL klesají, protože játra nedokážou držet krok s odstraňováním fruktózy, ale přísun laktátu, paliva, které se může volně pohybovat v krvi (nemusí být zabaleno v částicích LDL), šetří den srdci, které by se jinak požívaly tuků poskytovaných částicemi LDL. Myslím, že toto je zásadní efekt statinové terapie, která vede ke snížení rizika infarktu: srdce je dobře zásobeno zdravým alternativním palivem.

To vše je v pořádku, až na to, že svalové buňky při tom zničí. Jejich buněčné stěny jsou ochuzeny o cholesterol, protože cholesterolu je tak málo, a jejich jemné tuky jsou proto náchylné k poškození oxidací. Tento problém je dále umocněn snížením koenzymu Q10, silného antioxidantu. Svalové buňky jsou energeticky vyhladovělé kvůli dysfunkčním mitochondriím a snaží se to kompenzovat anaerobním zpracováním nadměrného množství fruktózy i glukózy, což způsobuje rozsáhlé glykační poškození jejich klíčových bílkovin. Jejich membrány jsou prosakující ionty, což narušuje jejich schopnost stahovat se a brání pohybu. Jsou to v podstatě hrdinští obětní beránky, ochotní zemřít, aby ochránili srdce.

Svalová bolest a slabost jsou široce uznávány, dokonce i průmyslem statinů, jako potenciální vedlejší účinky statinových léků. Společně s několika studenty MIT jsem prováděl studii, která ukazuje, jak devastující mohou být statiny pro svaly a nervy, které je zásobují (Liu et al, 2011). Shromáždili jsme přes 8 400 on-line přehledů léků připravených pacienty užívajícími statiny a porovnali je s ekvivalentním počtem recenzí pro široké spektrum jiných léků. Recenze pro srovnání byly vybrány tak, aby se věková distribuce recenzentů porovnala s věkovou distribucí pro hodnocení statinů. Použili jsme měřítko, které vypočítává, jak pravděpodobné by bylo, že slova/fráze, které se objeví ve dvou souborech recenzí, budou distribuovány způsobem, jakým byly pozorovány, pokud by oba soubory pocházely ze stejného pravděpodobnostního modelu. Tabulka 1 ukazuje několik stavů spojených se svalovými problémy, které byly značně vychýleny směrem k přehledům statinů.

 

 

Vedlejší účinek # Recenze statinů # Nestatinové recenze Přidružená P-hodnota
Svalové křeče 678 193 0,00005
Obecná slabost 687 210 0,00006
Svalová slabost 302 45 0,00023
Obtížnost Chůze 419 128 0,00044
Ztráta svalové hmoty 54 5 0,01323
Necitlivost 293 166 0,01552
Svalové křeče 136 57 0,01849
Tabulka 1: Počty počtu recenzí, kde se objevily fráze spojené s různými symptomy souvisejícími se svaly, pro 8 400 statinových a 8 400 nestatinových recenzí, spolu s přidruženou hodnotou p, což naznačuje pravděpodobnost, že k této distribuci mohlo dojít náhodou.

Věřím, že skutečný důvod, proč statiny chrání srdce před infarktem, je ten, že svalové buňky jsou ochotny podstoupit neuvěřitelnou oběť pro větší dobro. Je dobře známo, že cvičení je dobré pro srdce, i když lidé se srdečním onemocněním si musí dávat pozor, aby to nepřeháněli a drželi se opatrně mezi procvičováním svalů a přetěžováním svého oslabeného srdce. Ve skutečnosti věřím, že důvod, proč je cvičení dobré, je přesně stejný jako důvod, proč jsou dobré statiny: dodává srdci laktát, velmi zdravé palivo, které neglykuje buněčné proteiny.

5. Deplece membránového cholesterolu a transport iontů

Jak jsem již dříve zmínil, statinové léky narušují schopnost svalů stahovat se prostřednictvím vyčerpání membránového cholesterolu. (Haines, 2001) tvrdí, že nejdůležitější úlohou cholesterolu v buněčných membránách je inhibice úniků malých iontů, zejména sodíku (Na+) a draslíku (K+). Tyto dva ionty jsou nezbytné pro pohyby a skutečně, cholesterol, který v rostlinách chybí, je klíčovou molekulou, která umožňuje pohyblivost u zvířat, díky své silné kontrole nad únikem iontů těchto molekul přes buněčné stěny. Tím, že cholesterol chrání buňku před únikem iontů, výrazně snižuje množství energie, kterou buňka potřebuje investovat do udržení iontů na pravé straně membrány.

Existuje rozšířená mylná představa, že „laktátová acidóza“, což je stav, který může nastat, když jsou svaly namáhány do vyčerpání, je způsobena syntézou kyseliny mléčné. Skutečný příběh je přesný opak: hromadění kyseliny je způsobeno nadměrným rozkladem ATP na ADP za účelem produkce energie na podporu svalové kontrakce. Když mitochondrie nemohou držet krok se spotřebou energie obnovou ATP, produkce laktátu se stává naprosto nezbytnou k prevenci acidózy (Robergs et al., 2004). V případě statinové terapie vyžadují nadměrné úniky v důsledku nedostatečného membránového cholesterolu  více  energie k nápravě a mitochondrie přitom produkují méně energie.

Ve studiích fosfolipidových membrán in vitro se ukázalo, že odstranění cholesterolu z membrány vede k devatenáctinásobnému zvýšení rychlosti úniku draslíku přes membránu (Haines, 2001). Sodík je ovlivněn v menší míře, ale stále trojnásobně. Prostřednictvím ATP-gated draslíkových a sodíkových kanálů udržují buňky silnou nerovnováhu napříč buněčnou stěnou pro tyto dva ionty, přičemž sodík je zadržován mimo a draslík je zadržován uvnitř. Tento gradient iontů je to, co energizuje pohyb svalů. Když je membrána ochuzena o cholesterol, buňka musí spálit podstatně více ATP, aby mohla bojovat proti neustálému úniku obou iontů. Při úbytku cholesterolu v důsledku statinů je to energie, kterou nemá, protože mitochondrie mají poruchu tvorby energie v důsledku deplece koenzymu-Q10.

Svalová kontrakce sama o sobě způsobuje ztrátu draslíku, což dále zhoršuje problém s únikem způsobeným statiny, a ztráta draslíku v důsledku kontrakce významně přispívá ke svalové únavě. Svaly s nedostatečným cholesterolem v membránách samozřejmě ztrácejí draslík ještě rychleji. Statiny činí svaly mnohem zranitelnějšími vůči acidóze, a to jak proto, že jejich mitochondrie jsou dysfunkční, tak kvůli zvýšenému úniku iontů přes jejich membrány. To je pravděpodobně důvod, proč jsou sportovci náchylnější k poškození svalů statiny (Meador a Huey, 2010, Sinzinger a O’Grady, 2004): jejich svaly jsou dvojnásobně napadány jak statiny, tak cvičením.

Experiment se svaly plosky krysy in vitro ukázal, že laktát přidaný do média byl schopen téměř plně obnovit sílu ztracenou v důsledku ztráty draslíku (Nielsen et al, 2001). Produkce a uvolňování laktátu se tedy stává nezbytným, když je draslík ztracen v médiu. Ztráta síly ve svalech podporujících klouby může vést k náhlým nekoordinovaným pohybům, nadměrnému namáhání kloubů a vzniku artritidy (Brandt et al., 2009). Ve skutečnosti naše studie o vedlejších účincích statinů odhalily velmi silnou korelaci s artritidou, jak ukazuje tabulka.

I když nevím o studii zahrnující  únik iontů ze svalových  buněk a statiny, studie na  červených krvinkách  a  krevních destičkách  ukázala, že došlo k podstatnému zvýšení aktivity Na+-K+-pumpy již po měsíci při skromných 10 mg/dl. dávkování statinu se současným snížením množství cholesterolu v membránách těchto buněk (Lohn et al., 2000). Tato zvýšená aktivita pumpy (vynucená prosakováním membrány) by vyžadovala další ATP, a tím by spotřebovávala další energii.

Svalová vlákna jsou charakterizována v celém spektru stupněm využití aerobního vs anaerobního metabolismu. Svalová vlákna, která jsou statiny nejsilněji poškozena, jsou ta, která se specializují na anaerobní metabolismus (Westwood et al., 2005). Tato vlákna (typ IIb) mají velmi málo mitochondrií, na rozdíl od bohaté nabídky mitochondrií v plně aerobních vláknech typu 1A. Domnívám se, že jejich zranitelnost je způsobena skutečností, že nesou mnohem větší břemeno tvorby ATP, které pohání svalovou kontrakci a produkují nadbytek laktátu, produktu anaerobního metabolismu. Mají za úkol energizovat nejen sebe, ale i defektní aerobní vlákna (kvůli mitochondriální dysfunkci) a produkovat dostatek laktátu, aby kompenzovaly acidózu vznikající v důsledku rozsáhlého nedostatku ATP.

6. Dlouhodobá léčba statiny vede k poškození všude

Statiny pak v průběhu času pomalu erodují svalové buňky. Po několika letech se svaly dostanou do bodu, kdy již nemohou držet krok s běžným maratonským běháním den co den. Svaly se začnou doslova rozpadat a trosky končí v ledvinách, kde mohou vést ke vzácné poruše, rhabdomyolýze, která je často smrtelná. Ve skutečnosti 31 našich statinových recenzí obsahovalo odkazy na „rhabdomyolýzu“, na rozdíl od žádné ze srovnávací sady. Selhání ledvin, častý důsledek rhabdomyolýzy, se v přehledech statinů objevilo 26krát, na rozdíl od pouze čtyřkrát v kontrolním souboru.

Umírající svaly nakonec vystaví nervy, které je inervují, toxickým látkám, což pak vede k poškození nervů, jako je neuropatie, a nakonec amyotrofická laterální skleróza (ALS), známá také jako Lou Gehrigova choroba, velmi vzácná, oslabující a nakonec smrtelná. onemocnění, které je nyní na vzestupu kvůli (věřím) statinovým lékům. Lidé s diagnózou ALS zřídka žijí déle než pět let. Sedmdesát sedm našich statinových recenzí obsahovalo odkazy na ALS, oproti pouze 7 ve srovnávacím souboru.

Jakmile se úniky iontů stanou neudržitelnými, buňky začnou nahrazovat systém draslík/sodík systémem na bázi vápníku/hořčíku. Tyto dva ionty jsou ve stejných řadách periodické tabulky jako sodík/draslík, ale posunuté o jeden sloupec, což znamená, že jsou podstatně větší, a proto je pro ně mnohem těžší náhodně uniknout. To však vede k rozsáhlému zvápenatění stěn tepen, srdečních chlopní a samotného srdečního svalu. Kalcifikované srdeční chlopně již nemohou správně fungovat, aby zabránily zpětnému toku, a diastolické srdeční selhání je důsledkem zvýšené tuhosti levé komory. Výzkum ukázal, že léčba statiny vede ke zvýšenému riziku diastolického srdečního selhání (Silver et al., 2004, Weant a Smith, 2005). Srdeční selhání se v našich údajích o statinových lécích objevuje 36krát oproti pouze 8krát ve srovnávací skupině.

Jakmile svaly přestanou držet krok s přísunem laktátu, játra a srdce budou dále ohroženy. Nyní jsou na tom hůř než před statiny, protože laktát již není k dispozici a LDL, které by poskytovaly tuky jako zdroj paliva, je výrazně sníženo. Takže se zasekli ve zpracovávání cukru jako paliva, což je nyní mnohem nebezpečnější než dříve, protože jsou ochuzeny o membránový cholesterol. Vstup glukózy do svalových buněk, včetně srdečního svalu, zprostředkovaný inzulinem, je organizován tak, aby probíhal v lipidových raftech, kde je vysoce koncentrovaný cholesterol. Méně membránového cholesterolu má za následek méně lipidových raftů, což vede ke zhoršenému vychytávání glukózy. Bylo navrženo, že statiny zvyšují riziko diabetu (Goldstein a Mascitelli, 2010, Hagedorn a Arora, 2010). Naše data potvrzují tuto představu, přičemž pravděpodobnost, že pozorované distribuce referenčních hodnot diabetu nastanou náhodně, je pouze 0,006.

 

Vedlejší účinek # Recenze statinů # Nestatinové recenze Přidružená P-hodnota
Rabdomyolýza 31 0 0,02177
Poškození jater 326 133 0,00285
Diabetes 185 62 0,00565
ALS 71 7 0,00819
Srdeční selhání 36 8 0,04473
Selhání ledvin 26 4 0,05145
Artritida 245 120 0,01117
Problémy s pamětí 545 353 0,01118
Parkinsonova choroba 53 3 0,01135
Neuropatie 133 73 0,04333
Demence 41 13 0,05598
Tabulka 2: Počty počtu recenzí, kde se kromě svalových problémů objevily fráze spojené s různými symptomy souvisejícími s velkými zdravotními problémy, pro 8 400 statinových a 8 400 nestatinových recenzí, spolu s přidruženou hodnotou p, což naznačuje pravděpodobnost, že toto k distribuci mohlo dojít náhodou.

7. Statiny, kaveolin a svalová dystrofie

Lipidové rafty jsou klíčová centra pro transport látek (živin i iontů) přes buněčné membrány a jako buněčná signální doména v podstatě ve všech savčích buňkách. Caveoly („malé jeskyně“) jsou mikrodomény v lipidových raftech, které jsou obohaceny látkou zvanou kaveolin (Gratton et al., 2004). Caveolinu se v poslední době dostává stále větší pozornosti kvůli široké úloze, kterou hraje v mechanismech buněčné signalizace a transportu materiálů mezi buňkou a prostředím (Smart et al., 1999).

Je známo, že statiny interferují s produkcí kaveolínu, a to jak v endoteliálních buňkách (Feron et al., 2001), tak v buňkách srdečního svalu, kde bylo prokázáno, že snižují hustotu kaveol o 30 % (Calaghan, 2010). U lidí, kteří mají defektní formu kaveolinu-3, verzi kaveolinu, která je přítomna v buňkách srdce a kosterního svalstva, se v důsledku toho vyvine svalová dystrofie (Minetti et al., 1998). Myši upravené tak, aby měly defektní kaveolin-3, který zůstal v cytoplazmě místo vazby na buněčnou stěnu na lipidových raftech, vykazovaly zakrnělý růst a paralýzu nohou (Sunada et al., 2001). Caveolin je zásadní pro funkci srdečních iontových kanálů, což je naopak zásadní při regulaci srdečního tepu a ochraně srdce před arytmiemi a srdeční zástavou (Maguy et al, 2006). V buňkách arteriálního hladkého svalstva je kaveolin nezbytný pro tvorbu kalciových jisker a vln, které jsou naopak nezbytné pro arteriální kontrakci a expanzi, aby pumpovaly krev tělem (Taggart et al, 2010).

V experimentech zahrnujících zúžení přívodu arteriální krve do srdce potkanů ​​výzkumníci prokázali 34% zvýšení množství kaveolinu-3 produkovaného srdcem potkanů ​​spolu s 27% zvýšením hmotnosti levé komory, což ukazuje na ventrikulární hypertrofii. To znamená, že srdce potřebuje další kaveolin, aby se vyrovnalo s ucpanými cévami, zatímco statiny narušují schopnost produkovat kaveolin navíc (Kikuchi et al., 2005).

8. Statiny a mozek

I když mozek není středem zájmu této eseje, nemohu odolat zmínce o důležitosti cholesterolu pro mozek a důkazech o mentálním postižení, které jsou dostupné z našich datových souborů. Dalo by se očekávat, že statiny budou mít negativní dopad na mozek, protože zatímco mozek tvoří pouze 2 % tělesné hmotnosti, je v něm uloženo 25 % tělesného cholesterolu. Cholesterol je vysoce koncentrovaný v myelinové pochvě, která obklopuje axony přenášející zprávy na velké vzdálenosti (Saher et al., 2005). Cholesterol také hraje zásadní roli v přenosu neurotransmiterů přes synapsi (Tong et al, 2009). Zjistili jsme vysoce zkreslenou distribuci četností slov pro demenci, Parkinsonovu chorobu a ztrátu krátkodobé paměti, přičemž všechny tyto případy se vyskytují mnohem častěji v přehledech statinů než ve srovnávacích přehledech.

Nedávný článek založený na důkazech (Cable, 2009) zjistil, že uživatelé statinových drog měli vysoký výskyt neurologických poruch, zejména neuropatie, parstezie a neuralgie, a zdálo se, že jsou vystaveni vyššímu riziku oslabujících neurologických onemocnění, ALS a Parkinsonovy choroby. Důkazy byly založeny na pečlivém ručním označování souboru self-reported účtů od 351 pacientů. Mechanismus takového poškození by mohl zahrnovat interferenci se schopností oligodendrocytů, specializovaných gliových buněk v nervovém systému, dodávat dostatečné množství cholesterolu do myelinové pochvy obklopující nervové axony. Geneticky upravené myši s defektními oligodendrocyty vykazují viditelné patologie v myelinové pochvě, které se projevují jako svalové záškuby a třes (Saher et al, 2005). Kognitivní poruchy, ztráta paměti, duševní zmatek, a deprese byly také významně přítomny v populaci pacientů Cable. Jeho analýza 351 nežádoucích hlášení o lécích byla tedy do značné míry konzistentní s naší analýzou 8400 hlášení.

9. Přínosy cholesterolu pro dlouhověkost

Široké spektrum těžkých postižení se zvýšenou prevalencí v přehledech vedlejších účinků statinů ukazuje na obecný trend zvýšené křehkosti a mentálního úpadku při dlouhodobé léčbě statiny, což jsou věci, které jsou obvykle spojeny se stářím. Léčbu statiny bych ve skutečnosti nejlépe charakterizoval jako mechanismus, který vám umožní rychleji stárnout. Vysoce poučná studie zahrnovala populaci starších lidí, kteří byli sledováni po dobu 17 let, počínaje rokem 1990 (Tilvis et al., 2011). Vyšetřovatelé sledovali souvislost mezi třemi různými měřeními cholesterolu a projevy poklesu. Měřili ukazatele spojené s fyzickou křehkostí a duševním úpadkem a sledovali také celkovou dlouhověkost. Kromě sérového cholesterolu byla měřena biometrie spojená se schopností syntetizovat cholesterol (lathosterol) a biometrie spojená se schopností absorbovat cholesterol střevem (sitosterol).

Nízké  hodnoty všech tří měření cholesterolu byly spojeny s  horší  prognózou křehkosti, mentálního úpadku a předčasné smrti. Snížená schopnost syntetizovat cholesterol vykazovala nejsilnější korelaci se špatným výsledkem. Jedinci s vysokou mírou všech tří biometrických údajů si užívali prodloužení délky života o 4,3 roku ve srovnání s těmi, u nichž byly všechny míry nízké. Protože statiny specificky zasahují do schopnosti syntetizovat cholesterol, je logické, že by také vedly ke zvýšené křehkosti, zrychlenému mentálnímu úpadku a předčasné smrti.

U ALS i srdečního selhání je přínos přežití spojen se zvýšenými hladinami cholesterolu. Statisticky významná inverzní korelace byla nalezena ve studii o úmrtnosti na srdeční selhání. U 181 pacientů se srdečním onemocněním a srdečním selháním polovina těch, jejichž sérový cholesterol byl pod 200 mg/dl, zemřela tři roky po diagnóze, zatímco pouze 28 % pacientů, jejichž sérový cholesterol byl nad 200 mg/dl, zemřelo. V jiné studii na skupině 488 pacientů s diagnózou ALS byly v době diagnózy měřeny sérové ​​hladiny triglyceridů a cholesterolu nalačno (Dorstand et al., 2010). Vysoké hodnoty pro oba lipidy byly spojeny se zlepšeným přežitím, s hodnotou p < 0,05.

10. Co dělat místo toho, abyste se vyhnuli srdečním chorobám

Pokud statiny dlouhodobě nefungují, co tedy můžete udělat pro ochranu srdce před aterosklerózou? Můj osobní názor je, že se musíte zaměřit na přirozené způsoby, jak snížit počet malých hustých LDL částic, které vyživují plak, a alternativní způsoby, jak dodat produkt, který plak produkuje (více o tom za chvíli). Je zřejmé, že musíte snížit příjem fruktózy, a to znamená jíst hlavně celé potraviny místo zpracovaných potravin. S menším množstvím fruktózy játra nebudou muset produkovat tolik LDL částic ze strany nabídky. Ze strany poptávky můžete snížit závislost svého těla na glukóze i tuku jako palivu tím, že budete jíst potraviny, které jsou dobrým zdrojem laktátu. Zakysaná smetana a jogurt obsahují hodně laktátu a mléčné výrobky obecně obsahují prekurzor laktózu, kterou střevní bakterie přemění na laktát, za předpokladu, že netrpíte intolerancí laktózy. Namáhavé fyzické cvičení, jako je cvičení na trenažéru, pomůže zbavit se přebytečné fruktózy a glukózy v krvi, přičemž je kosterní svaly přemění na tolik kýžený laktát.

Nakonec mám soubor možná překvapivých doporučení, která jsou založena na výzkumu, který jsem provedl a vedl ke dvěma článkům, které jsou v současné době přezkoumávány (Seneff3 et al., Seneff4 et al.). Můj výzkum odhalil přesvědčivé důkazy, že živina, která je nejdůležitější k ochraně srdce před aterosklerózou, je síran cholesterolu. Rozsáhlý přehled literatury, který jsme s kolegy provedli, abychom vytvořili tyto dva články, přesvědčivě ukazuje, že tukové usazeniny, které se hromadí ve stěnách tepen vedoucích k srdci, existují hlavně za účelem extrahování cholesterolu z glykovaných malých hustých LDL částic a syntézy cholesterolu. sulfát z něj, který poskytuje cholesterol sulfát přímo do srdečního svalu. Důvodem, proč k hromadění plaku dochází přednostně v tepnách vedoucích k srdci, je to, že srdeční sval může mít zajištěn dostatečný přísun cholesterolu sulfátu. V našich pracích rozvíjíme argument, že cholesterol sulfát hraje zásadní roli v caveolae v lipidových raftech, při zprostředkování transportu kyslíku a glukózy.

Kůže produkuje cholesterol sulfát ve velkém množství, když je vystavena slunečnímu záření. Naše teorie naznačuje, že kůže ve skutečnosti syntetizuje sulfid ze sulfidu, zachycuje energii ze slunečního záření ve formě molekuly sulfátu, a tak funguje jako solárně napájená baterie. Síran je pak dopraven do všech buněk těla, nese ho zadní část molekuly cholesterolu.

Důkazy o prospěšnosti slunečního záření pro srdce jsou přesvědčivé, jak dokazuje studie provedená za účelem prozkoumání vztahu mezi geografií a kardiovaskulárním onemocněním (Grimes et al., 1996). Prostřednictvím populačních statistik studie prokázala konzistentní a nápadný inverzní lineární vztah mezi kardiovaskulárními úmrtími a odhadovanou expozicí slunečnímu záření, přičemž se vzalo v úvahu procento slunečných dnů, jakož i účinky zeměpisné šířky a nadmořské výšky. Například úmrtnost na kardiovaskulární systém u mužů ve věku 55 až 64 let byla 761 v Belfastu v Irsku, ale pouze 175 v Toulouse ve Francii.

Cholesterol sulfát je velmi univerzální. Je rozpustný ve vodě, takže se může volně pohybovat v krevním řečišti a proniká buněčnými membránami desetkrát rychleji než cholesterol, takže může snadno doplňovat cholesterol do buněk. Buňky kosterního a srdečního svalu také dobře využívají sulfát, přeměňují jej zpět na sulfid a syntetizují ATP, čímž získávají energii ze slunečního záření. To snižuje zátěž mitochondrií produkovat energii. Kyslík uvolněný z molekuly sulfátu je bezpečným zdrojem kyslíku pro cyklus oxidu citronového v mitochondriích.

Takže podle mého názoru je nejlepším způsobem, jak se vyhnout srdečním chorobám, zajistit si dostatek alternativního přísunu cholesterolu sulfátu. V první řadě to znamená jíst potraviny, které jsou bohaté jak na cholesterol, tak na síru. Vejce jsou optimální potravinou, protože jsou dobře zásobena oběma těmito živinami. Ale zadruhé to znamená zajistit, abyste se na kůži dostatečně vystavovali slunci. Tato myšlenka je v rozporu s radou lékařských odborníků ve Spojených státech vyhýbat se slunci ze strachu z rakoviny kůže. Domnívám se, že nadměrné používání opalovacích krémů významně přispělo spolu s nadměrnou konzumací fruktózy k současné epidemii srdečních chorob. A přirozené opálení, které vzniká při pobytu na slunci, nabízí mnohem lepší ochranu před rakovinou kůže než chemikálie v opalovacích krémech.

11. Závěrečné poznámky

Každý jedinec má nanejvýš jednu šanci zestárnout. Když zažijete, že se vaše tělo rozpadá, je snadné si představit, že je to jen kvůli tomu, že postupujete ve věku. Myslím, že nejlepší způsob, jak charakterizovat statinovou terapii je, že díky ní rychleji stárnete. Pohyblivost je velký zázrak, který cholesterol umožnil u všech zvířat. Potlačením syntézy cholesterolu mohou statinové léky tuto mobilitu zničit. Žádná studie neprokázala, že by statiny zlepšily statistiku mortality ze všech příčin. Ale nemůže být pochyb o tom, že statiny udělají vaše zbývající dny na zemi mnohem méně příjemné, než by jinak byly.

Chcete-li optimalizovat kvalitu svého života, prodloužit očekávanou délku života a vyhnout se srdečním chorobám, moje rada je jednoduchá: trávte hodně času venku; jíst zdravé potraviny živočišného původu obohacené o cholesterol, jako jsou vejce, játra a ústřice; jíst fermentované potraviny, jako je jogurt a zakysaná smetana; jíst potraviny bohaté na síru, jako je cibule a česnek. A nakonec řekněte svému lékaři „ne, děkuji“, když doporučí léčbu statiny.

Reference

[1] K.D. Brandt, P. Dieppe, E. Radin, “Etiopathogenesis of osteoarthritis”. Med. Clin. North Am. 93 (1): 1–24, 2009.
[2] J. Cable, “Adverse Events of Statins – An Informal Internet–based Study,” JOIMR, 7(1), 2009.
[3] S. Calaghan, “Caveolae as key regulators of cardiac myocyte beta2 adrenoceptor signalling: a novel target for statins” Research Symposium on Caveolae: Essential Signalosomes for the Cardiovascular System, Proc Physiol Soc 19, SA21, University of Manchester, 2010.
[4] K.S. Collison, S.M. Saleh, R.H. Bakheet, R.K. Al–Rabiah, A.L. Inglis, N.J. Makhoul, Z.M. Maqbool, M. Zia Zaidi, M.A. Al–Johi and F.A. Al–Mohanna, “Diabetes of the Liver: The Link Between Nonalcoholic Fatty Liver Disease and HFCS–55” Obesity, 17(11), 2003–2013, Nov. 2009.
[5] J. Dorstand, P. Ku М€hnlein, C. Hendrich, J. Kassubek, A.D. Sperfeld, and A.C. Ludolph. “Patients with elevated triglyceride and cholesterol serum levels have a prolonged survival in amyotrophic lateral sclerosis,” J Neurol. in Press:Published online Dec. 3 2010.
[6] O. Feron, C. Dessy, J.–P. Desager, andJ.–L. Balligand, “Hydroxy–Metholglutaryl–Coenzyme A Reductase Inhibition Promotes Endothelial Nitric Oxide Synthase Activation Through a Decrease in Caveolin Abundance,” Circulation 103, 113–118, 2001.
[7] M.R. Goldstein and L. Mascitelli, “Statin–induced diabetes: perhaps, it’s the tip of the iceberg,” QJM, Published online, Nov 30, 2010.
[8] S.S. Gottlieb, M. Khatta, and M.L. Fisher. “Coenzyme Q10 and congestive heart failure.” Ann Intern Med, 133(9):745–6, 2000.
[9] J.–P. Gratton, P. Bernatchez, and W.C. Sessa, “Caveolae and Caveolins in the Cardiovascular System,” Circulation Research, 94:1408–1417, June 11, 2004.
[10] D.S. Grimes, E. Hindle and T. Dyer, “Sunlight, Cholesterol and Coronary Heart Disease,” Q. J. Med 89, 579–589, 1996; http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8935479
[11] J. Hagedorn and R. Arora, “Association of Statins and Diabetes Mellitus,” American Journal of Therapeutics, 17(2):e52, 2010.
[12] T.H. Haines, “Do Sterols Reduce Proton and Sodium Leaks through Lipid Bilayers?” Progress in Lipid Research, 40, 299–324., 2001; http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11412894
[13] T. Kikuchi, N. Oka, A. Koga, H. Miyazaki, H. Ohmura, and T. Imaizumi, “Behavior of Caveolae and Caveolin–3 During the Development of Myocyte Hypertrophy,” J Cardiovasc Pharmacol. 45:3, 204–210, March 2005.
[14] P.H. Langsjoen and A.M. Langsjoen, “The clinical use of HMG CoA–reductase inhibitors and the associated depletion of coenzyme Q10. A review of animal and human publications.” Biofactors, 18(1):101–111, 2003.
[15] J. Liu, A. Li and S. Seneff, “Automatic Drug Side Effect Discovery from Online Patient–Submitted Reviews: Focus on Statin Drugs.” Submitted to First International Conference on Advances in Information Mining and Management (IMMM) Jul 17–22, 2011, Bournemouth, UK.
[16] M. Löhn, M. Fürstenau, V. Sagach, M. Elger, W. Schulze, F.C. Luft, H. Haller, and M. Gollasch, “Ignition of Calcium Sparks in Arterial and Cardiac Muscle Through Caveolae,” Circ. Res. 2000;87;1034–1039
[17] A. Maguy, T.E. Hebert, and S. Nattel, “Involvement of Lipid rafts and Caveolae in cardiac ion channel function,” Cardiovascular Research, 69, 798–807, 2006.
[18] B.M. Meador and K.A. Huey, “Statin–Associated Myopathy and its Exacerbation with Exercise,” Muscle and Nerve, 469–79, Oct. 2010.
[19] C. Minetti, F. Sotgia, C. Bruno, et al., “Mutations in the caveolin–3 gene cause autosomal dominant limb–girdle muscular dystrophy,” Nat. Genet., 18, 365–368, 1998.
[20] O.B. Nielsen, F. de Paoli, and K. Overgaard, “Protective effects of lactic acid on force production in rat skeletal muscles.” J. Physiology 536(1), 161–166, 2001.
[21] P.S. Phillips, R.H. Haas, S. Bannykh, S. Hathaway, N.L. Gray, B.J. Kimura, G. D. Vladutiu, and J.D.F. England. “Statin–associated myopathy with normal creatine kinase levels,” Ann Intern Med, October 1, 2002;137:581–5.
[22] G. de Pinieux, P. Chariot, M. Ammi–Said, F. Louarn, J.L. LeJonc, A. Astier, B. Jacotot, and R. Gherardi, “Lipid–lowering drugs and mitochondrial function: effects of HMG–CoA reducase inhibitors on serum ubiquinone and blood lactate/pyruvate ratios.” Br. J. Clin. Pharmacol. 42: 333–337, 1996.
[23] R.A. Robergs, F. Ghiasvand, and D. Parker, “Biochemistry of exercise–induced metabolic acidosis.” Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 287: R502–R516, 2004.
[24] G. Saher, B. Br$uuml;gger, C. Lappe–Siefke, et al. “High cholesterol level is essential for myelin membrane growth.” Nat Neurosci 8:468–75, 2005.
[25] S. Seneff, G. Wainwright, and L. Mascitelli, “Is the Metabolic Syndrome Caused by a High Fructose, and Relatively Low Fat, Low Cholesterol Diet?” Archives of Medical Science, 7(1), 8–20, 2011; DOI: 10.5114/aoms.2011.20598
[26] S. Seneff, G. Wainwright, and L. Mascitelli, “Nutrition and Alzheimer’s Disease: the Detrimental Role of a High Carbohydrate Diet,” In Press, European Journal of Internal Medicine, 2011.
[27] S. Seneff, G. Wainwright and B. Hammarskjold, “Cholesterol Sulfate Supports Glucose and Oxygen Transport into Erythrocytes and Myocytes: a Novel Evidence Based Theory,” submitted to Hypotheses in the Life Sciences.
[28] S. Seneff, G. Wainwright and B. Hammarskjold, “Atherosclerosis may Play a Pivotal Role in Protecting the Myocardium in a Vulnerable Situation,” submitted to Hypotheses in the Life Sciences.
[29] H. Sinzinger and J. O’Grady, “Professional athletes suffering from familial hypercholesterolaemia rarely tolerate statin treatment because of muscle problems.” Br J Clin Pharmacol 57,525–528, 2004.
[30] E.J. Smart, G.A. Graf, M.A. McNiven, W.C. Sessa, J.A. Engelman, P.E. Scherer, T. Okamoto, and M.P. Lisanti, “Caveolins, Liquid–Ordered Domains, and Signal Transduction,” Molecular and Cellular Biology 19,7289–7304, Nov. 1999.
[31] A.J. Shyam Kumar, S.K. Wong, and G. Andrew, “Statin–induced muscular symptoms : A report of 3 cases.” Acta Orthop. Belg. 74, 569–572, 2008.
[32] M.A. Silver, P.H. Langsjoen, S. Szabo, H. Patil, and A. Zelinger, “Effect of atorvastatin on left ventricular diastolic function and ability of coenzyme Q10 to reverse that dysfunction.” The American Journal of Cardiology, 94(10):1306–1310, 2004.
[33] Y. Sunada, H. Ohi, A. Hase, H. Ohi, T. Hosono, S. Arata, S. Higuchi, K. Matsumura, and T. Shimizu, “Transgenic mice expressing mutant caveolin–3 show severe myopathy associated with increased nNOS activity,” Human Molecular Genetics 10(3) 173–178, 2001. http://hmg.oxfordjournals.org/content/10/3/173.abstract
[34] M. J. Taggart, “The complexity of caveolae: a critical appraisal of their role in vascular function,” Research Symposium on Caveolae: Essential Signalosomes for the Cardiovascular System, Proc Physiol Soc 19, SA21, University of Manchester, 2010.
[35] P. Thavendiranathan, A.Bagai, M.A. Brookhart, and N.K. Choudhry, “Primary prevention of cardiovascular diseases with statin therapy: a meta–analysis of randomized controlled trials,” Arch Intern Med. 166(21), 2307–13., Nov 27, 2006.
[36] R.S. Tilvis, J.N. Valvanne, T.E. Strandberg and T.A. Miettinen “Prognostic significance of serum cholesterol, lathosterol, and sitosterol in old age; a 17–year population study,” Annals of Medicine, Early Online, 1–10, 2011.
[37] J. Tong, P.P. Borbat, J.H. Freed, and Y. Shin, “A scissors mechanism for stimulation of SNARE–mediated lipid mixing by cholesterol.” Proc Natl Acad Sci U S A 2009;106:5141–6.
[38] L. Vila, A. Rebollo, G.S. AД‘alsteisson, M. Alegret, M. Merlos, N. Roglans, and J.C. Laguna, “Reduction of liver fructokinase expression and improved hepatic inflammation and metabolism in liquid fructose–fed rats after atorvastatin treatment,” Toxicology and Applied Pharmacology 251, 32–40, 2011.
[39] Walley T., Folino–Gallo P., Stephens P et al, “Trends in prescribing and utilisation of statins and other lipid lowering drugs across Europe 1997–2003,” Br J Clin Pharmacol 60, 543–551, 2005.
[40] K.A. Weant and K.M. Smith, “The Role of Coenzyme Q10 in Heart Failure,” Ann Pharmacother, 39(9), 1522–6, Sep. 2005.
[41] F. R. Westwood, A. Bigley, K. Randall, A.M. Marsden, and R.C. Scott, “Statin–induced muscle necrosis in the rat: distribution, development, and fibre selectivity,” Toxicologic Pathology, 33:246–257, 2005.